一文读懂自身免疫性脑炎的诊断与治疗
患者，女性，16岁，因“发热，头痛半月余”于8月收入我院。患者于半月前无明显诱因下出现发热及头痛,最高体温38.5°C。无恶心呕吐。当地医院诊断考虑病毒性脑炎，予以头孢他定、阿昔洛韦等抗感染治疗。治疗效果不显著，患者仍有间断性发热。患者述自发热起，记忆力有所下降，时常不能回忆刚发生的事件，并呈进行性加重。入院前3天，患者母亲述患者反复出现口面部不自主咀嚼样动作，右侧肢体远端不自主“指划”样动作，脾气性格有改变，时有兴奋、叫喊。住院过程中，患者的认知功能进一步减退，无法进行简单计算。发病3周左右，出现反复的模仿语言和重复刻板动作。例如，问患者今天早上吃得是什么？患者答：吃得是什么，是什么，是什么……患者右侧肢体时常出现不自主屈伸和扭转等刻板样动作。入院治疗过程中，患者有一次强直阵挛性发作，表现为突发神志不清，双眼上翻，四肢抽搐，持续10 min缓解。自发病以来，患者饮食差，嗜睡，体重下降2 kg，两便基本正常，无夜间盗汗，无腹泻。发病前，无上感、腹泻病史，无口唇疱疹病史。发病过程中，无多汗、失眠、自主神经功能不稳、中枢性低通气等症状。无肌肉痛性痉挛，无神经性肌强直样表现。既往史无特殊，无类似发作史。
一、体格检查
内科系统体格检查：T37.8°C，P 92次/min，R 16次/min，BP 105 mmHg/65 mmHg，无明显自主神经功能障碍。无贫血貌，无巩膜黄染，全身皮肤黏膜无瘀斑、瘀点，心肺听诊无异常，全腹部软，无压痛反跳痛，四肢无水肿。
神经系统专科检查：
嗜睡，精神差，复杂问题无法理解，查体合作，计算能力下降。短期记忆力下降，远期记忆力尚可；MMSE评分18分。有明显的模仿重复语言行为。问：早上吃过橘子吗？患者答：吃橘子吃橘子、吃橘子……
脑神经：双眼各向运动正常，双瞳等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏，面部感觉正常，下领反射（-）。鼻唇沟对称，伸舌居中，无舌肌萎缩、纤颤。
眼底检查：无视网膜色素变性。
感觉系统：浅、深感觉及复合感觉正常。
运动系统：四肢肌张力正常，肌力5级。口面部可见不自主咀嚼样动作。右侧肢体远端呈现不自主屈伸、扭转样刻板动作。
反射：双侧肱二头肌、肱三头肌桡骨膜、膝、踝反射均（+++）。
病理征：阴性。
共济运动：指鼻试验、跟膝胫试验完成可。
步态：步态基本正常。
脑膜刺激征：阴性。
二、实验室及影像学检查
常规检查：血尿常规，肝肾功能，电解质，血糖，血脂，血清铁，甲功全套基本正常，TPO抗体（-）。
血气分析：正常。
免疫学：P- ANCA（-），C-ANCA（-），CA 125，CA 153，CA 199，癌胚抗原,AFP，CEA，NSE。抗核抗体（-），抗RNP/Sm抗体（-），抗Sm抗体（-），抗SSA抗体（-），抗SSB抗体（-），抗SCL- 70抗体（-），抗Jo-1抗体（-）。循环免疫复合物、类风湿因子、 甲状旁腺素、C反应蛋白均正常。HIV抗体阴性,梅毒螺旋体RPR阴性。
心电图：正常。
脑脊液：压力150 mmH2O。细胞数、蛋白、糖、氯化物均正常。脑脊液HSV1型和2型病毒PCR检测（-）。
脑电图：非特异性慢波。
头颅MR平扫+弥散成像：3TMRI检查未见异常，未见边缘叶异常信号，如下图所示。
盆腔CT和MRI检查：发现附件区域的囊性病灶，有钙化，提示畸胎瘤，如下图所示。
头颅FDG- PET：提示右侧颞叶和双侧枕叶低代谢，如下图所示。
脑脊液自身免疫抗体检测：抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CRMP5、GAD、amphiphysin、 GABABR、AMPAR、DPPX、VGKC、LGIl. Ma2、Glycine R均阴性。抗NMDAR（+）。
血清水通道蛋白抗体（-）。
三、诊治经过
1、诊断
抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎（anti-N methyl-D aspartate receptor encephalitis，抗NMDAR脑炎）。
2、处理
（1）亿线推荐使用人免疫球蛋白IVIG 0.4g/(kg·d)，连续使用5天或采用血浆交换。
（2）大剂量激素如甲泼尼龙500~1000 mg，3~5天后减量至停药。
（3）畸胎瘤切除。
该患者在进行了免疫球蛋白治疗和行腹腔镜下畸胎瘤切除后，症状完全恢复。半年后随访，脑电图正常，目前已经完全停用激素和抗癫痫药物治疗。
四、病例分析
1、病史特点
（1）该患者系年轻女性，主要表现为进行性认知功能障碍、重复模仿语言（echolalia）、重复的刻板动作（stereotype），故定位在颞叶内侧边缘系统和锥体外系。
（2）患者有过一次强直阵挛性发作，提示皮质受累。
（3）患者有人格改变，易激惹，兴奋，提示额叶内侧受累。
2、诊断依据
自身免疫性脑炎诊断思路：
（1）急性起病，发热、头痛：考虑炎症。
（2）脑脊液基本正常排除细菌、真菌感染，倾向于病毒性或者自身免疫性脑炎。
（3）定位在颞叶内侧边缘系统和锥体外系+上述的倾向于病毒性或者自身免疫性脑炎=边缘性脑炎。
（4）青年女性或儿童的边缘性脑炎潜在的原因：
第1步：排除HSV、HIV、梅毒螺旋体、桥本脑炎、结缔组织血管炎。
第2步：筛查脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体。包括抗（Hu，Yo，Ri，Ma2，CRMP5，GAD，amphiphysin，GABABR，AMPAR，DPPX，VGKC，LGI1，Ma2，Glycine R，NMDAR）等。
第3步：抗体阳性，依据不同的抗体谱对应的潜在肿瘤谱筛查相关肿瘤。本例是抗NMDAR脑炎，需要筛查畸胎瘤。若是抗Ma2脑炎/脑病，应当筛查男性睾丸肿瘤等。
3、鉴别诊断
见上述诊断思路：主要与单纯疱疹病毒性脑炎、中枢神经系统梅毒、中枢HIV感染、桥本脑病和其他自身免疫性脑炎鉴别。
五、处理方案与理由
一线推荐使用人免疫球蛋白IVIG 0.4g/(kg·d)，连续使用5天或采用血浆交换。大剂量激素如甲泼尼龙500~1000mg，3~5天后减量至停药。发现畸胎瘤的患者应当尽快行肿瘤切除。
一线的免疫治疗无效或效果不理想的患者可以考虑采用二线治疗，包括利妥昔单抗、环磷酰胺等。
六、要点与讨论
1、抗N-甲基- D -天门冬氨酸受体脑炎
抗NMDAR脑炎是近年来新认识的一种自身免疫性脑炎，该病是快速进展性痴呆的原因之一。
经典的抗NMDAR脑炎是发生在有卵巢畸胎瘤的年轻女性和儿童，但也可见于任何年龄的患者。80%以上的患者合并畸胎瘤，小于5%的患者合并其他肿瘤如神经母细胞瘤和霍杰金淋巴瘤。抗NMDAR脑炎多急性或亚急性起病。前驱症状如发热、头痛、乏力等非特异的病毒感染症状出现在60%~70%的患者中。进行性的认知功能减退及精神行为异常是突出的表现。情感障碍如冷漠、抑郁、孤独感或恐惧感；人格行为的改变等也时常可见，行为异常如阵发性的怪笑。模仿语言和模仿动作见于50%左右的患者，对于疾病诊断有一定的特异性，这与边缘叶、额叶眶面受累可能有关。认知功能减退，并逐渐加重，最终出现痴呆。绝大多数患者会继而进入强直少语期，表现为沉默寡言、运动不能、四肢肌张力增高呈痉挛样状态。口面部异动（oral-facialdyskinesia）和口面部节律性运动（oral-facialmyoarrhythmia）是具有特征性的表现,对于诊断和鉴别有价值。具体表现为反复舔舌头、咀嚼动作、不停做鬼脸等症状。部分患者也可以出现上肢舞蹈样动作或刻板动作。痫性发作甚至癫痫持续状态亦能见到。自主神经功能紊乱，如血压不稳、心律失常，中枢性低通气等。发生自主神经功能障碍的患者有猝死风险，应该密切监护。
归纳出抗NMDAR脑炎的临床特征对于诊断有帮助：
（1）年轻女性,合并畸胎瘤。
（2）急性或亚急性起病,严重的精神症状。
（3）快速进展性的认知功能障碍，进行性脑萎缩。
（4）口面部，肢体异动，刻板动作。
（5）模仿语言或动作。
（6）严重的肌张力障碍。
（7）自主神经功能障碍。
（8）中枢性低通气。
（9）脑电图检查：超级delta刷（extreme delta brush）。
（10）脑脊液特异性抗体检测阳性是诊断抗NMDAR脑炎的“金标准”。
总结：临床遇到快速进展性痴呆伴有严重精神症状、异动症、发热的患者，尤其是年轻的女性和儿童。应当进行NMDAR抗体的检测。对于疑似单纯疱疹病毒性脑炎的儿童如有条件，也应当及时行NMDAR抗体的检测以排除抗NMDAR脑炎。确诊的患者应该进一步筛查有无畸胎瘤。
2、其他类型自身免疫性脑炎
（1）神经元表面抗体综合征：抗VGKC自身免疫性脑炎的靶抗原包括LGI1和Caspr2。这组综合征可以与肺小细胞癌及胸腺瘤相关。非特异症状包括发热、头痛、快速进展性的认知功能障碍和痫性发作。严重的精神障碍、肌张力障碍和肌阵挛亦可以在病程中出现。特征性的表现是Morvan综合征和难以纠正的低钠血症。前者主要的症状是神经性肌强直（Isaacs综合征）、多汗和睡眠障碍。后者主要原因可能在于抗利尿激素不恰当分泌。60%的患者头颅MRI检查可以发现双侧海马和颞叶内侧的异常信号。治疗主要采用激素、人免疫球蛋白治疗和血浆交换。抗DPPX自身免疫性脑炎是新近发现的自身免疫性脑炎，由于该抗原可以分布在肠道及中枢神经系统，同时存在脑炎症候群和消化道症状成为该病的临床特征。该病特征性表现之一是腹痛和严重的腹泻。脑炎表现包括急性或亚急性起病的认知功能障碍、幻觉意识模糊、肌阵挛等。神经系统症状可以先于或与消化道症状同时发生。
抗AMPAR自身免疫性脑炎90%见于女性患者，可以合并肺小细胞癌、胸腺瘤、乳房癌。临床表现为边缘叶脑炎和不典型精神病。90%的患者头颅MRI检查提示颞叶内侧的异常信号。抗GABABR自身免疫性脑炎是NSAS中合并肿瘤风险最高的自身免疫性脑炎。此类患者多合并肺小细胞癌或其他神经内分泌肿瘤。其临床特征是边缘性脑炎和反复发作的癫痫，部分患者癫痫难以控制。抗甘氨酸受体自身免疫性脑炎的特征是急性或亚急性进展性脑脊髓炎伴强直和阵挛（progressiveencephalomyeltiswithrigidity and myoclonus，PERMS）及僵人综合征。合并的肿瘤主要为肺小细胞癌、霍奇金淋巴瘤或胸腺瘤。
（2）神经元胞内抗体综合征：细胞内肿瘤神经抗原Hu、Yo、Ri、Ma2、CRMP5是已被明确与肿瘤发生密切相关的神经元抗原。抗Hu抗体主要与边缘性脑炎、脑脊髓炎、感觉神经节病相关，主要是由肺小细胞癌引起的。抗Ri抗体和抗Yo抗体主要导致亚急性小脑共济失调，多与妇科恶性肿瘤相关。抗- Ma2蛋白主要见于男性性腺恶性肿瘤如睾丸癌。其临床表现有一定的特异性。主要是边缘叶脑炎、下丘脑和高位脑干的对称受累（见下图）。临床上以进展性认知功能障碍、睡眠过多猝倒发作（cataplexy）和显著的运动过少为特征。影像学特征需要与Wernicke脑病及视神经脊髓炎相互鉴别。
抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体相关综合征是一组与 GAD抗体密切相关的神经综合征，与肿瘤关系不密切。但患者多可以合并1型糖尿病。临床表现为经典的边缘性脑炎，亚急性起病的小脑共济失调，PERMS或僵人综合征中的一种或几种表现。对于脑病症候群又同时伴有不明原因糖尿病的患者，尤其要注意筛查GAD抗体。
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