一文读懂肝豆状核变性的诊断与治疗
患者，女性，12岁，因“渐进性学习成绩下降易激惹、构音不清1年，半月前突发四肢强直1天”由浙江转入院。患者于近1年来被老师发现上课注意力不集中，思维散漫，经常在课堂上睡觉，成绩下降，家属发现患者性格改变，易激动，情绪不稳定有攻击行为，走路不稳，口齿欠清晰，当时并未引起家长的重视未就诊。半年前患者开始出现流口水，入院前半月的一个中午患者在乘公交车时突发四肢强直发作，伴跌倒，当天有数十次类似发作，每次发作持续约3~5s，之后逐渐出现吞咽困难，进食半流质食物稍易，患者有四肢不自主大幅度的舞动，无发热，无恶心呕吐，无口吐白沫，无双眼上翻，无意识障碍，无大小便障碍。
一、既往（家族）史
否认风湿病及心脏病史，否认慢性化学品/毒品接触史；父母健在，否认近亲结婚，家人尚未发现同样病史。
二、体格检查
内科检查：T37°C，P 98次/min，R22次/min，BP102 mmHg/60 mmHg，神志清楚，气平，发育正常，皮肤色泽黝黑，未见蜘蛛痣，双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音，心律齐。腹软，无压痛反跳痛，脐周未见蛇头样静脉曲张，肝脾无肿大。四肢无水肿。
神经系统检查：神志清晰，尚合作，记忆力、定向力、计算能力和理解判断力差，额纹对称，眼睑无下垂、闭合障碍，角膜反射正常。双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射存在。眼球活动自如，无眼震。双侧鼻唇沟对称，口角流涎，声音低沉含糊，伸舌居中，咽反射减弱，牙齿不能咬合，颈尚软，四肢肌力5级，变异性肌张力异常（肌张力总体低，有时发作性升高），躯干和四肢呈现不自主舞蹈样动作，伴躯干轻度扭转，深浅感觉尚正常，双侧腱反射(+)。双侧指鼻、跟胫膝试验完成差，病理征未引出。
三、实验室及影像学检查
血常规（轻度贫血）：WBC 4.06x109/L，RBC 3.71x1012/L，Hb 96 g/L，PLT 115x109/L，N 50%，CRP 5 mg/l。
血生化（轻度肝损）：TB8.19 pmol/L，ALT 381U/L，AST 47 IU/L，γ-GT 41 IU/L，乳酸脱氢酶268 IU/L，Cr 43 μmol/L，TP 65.77 g/L，ALB 37.99 g/L；血氨33 μmol/L。抗核抗体阴性。铜蓝蛋白0.04 g/L(低)。
头颅MRI检查：双侧丘脑，豆状核及脑干红核区异常信号，部分弥散像异常改变，考虑神经变性疾病。脑血管MRA未见明显异常。
腹部彩超检查提示肝实质弥漫性病变。脾大，肠系膜淋巴结大。
腹部CT检查：肝脾肿大。
动态脑电图：异常脑电图（背景电活动差，150~250μV，2.5~3 Hz，活动3~4 s双侧不同步发放，以后头部电压为高）。
眼科检查裂隙灯下可见K- F环。
四、诊治经过
1、诊断
肝豆状核变性（脑型），继发性癫痫可能。
2、处理
注意饮食，避免进食含铜高的食物，如：小米、草莓、豆类、坚果类、薯类、菠菜、南瓜、虾蟹类、贝类、巧克力及动物肝脏、血等。住院后给予静脉驱铜（二巯丙磺钠注射液0.25g+5%葡萄糖250ml），除了抗癫痫治疗以外，另因患者有明显的躁动及全身不自主舞蹈样动作，给予硫必利及氟哌啶醇对症治疗，谷胱甘肽针剂保肝及神经保护，中药大黄等辅用，康复科会诊后给予吞咽功能及躯体运动训练。定期监测血尿常规、肝肾功能、凝血功能、24h尿铜等；6天为一个疗程，疗程间隙予以补钙、锌等，共4个疗程。症状明显好转后转门诊继续治疗。
五、病例分析
1、病史特点
（1）临床表现：发病年龄早，病情缓慢发展并急性加重，以神经系统症状首发，主要表现为精神障碍（智力减退、注意力散漫、思维迟钝，白天嗜睡），锥外症状（舞蹈样动作，躯干扭动，肌张力异常，步态异常），球麻痹症状（构音障碍，吞咽困难），以及大脑皮质受累（痫性发作）。
（2）辅助检查：具有特异性异常，包括：铜蓝蛋白0.04 g/L（低）；裂隙灯窥见K-F环(+)；头颅MRI检查显示双侧丘脑，豆状核及脑干红核区异常信号；腹部彩超检查提示肝实质弥漫性病变，脾大，肠系膜淋巴结大；腹部CT检查示肝脾肿大。
2、诊断依据
青少年起病，有脑、肝、角膜多脏器受累，以神经系统症状为主，神经系统表现为典型的锥体外系症状精神认知功能障碍等，影像学可见双侧基底节、脑干病灶，肝实质弥漫性病变,角膜K-F环，铜蓝蛋白减低。给予相应的排铜治疗后症状减轻，均支持本病。
3、鉴别诊断
患者以神经系统症状缓慢起病，并以痫性发作急性加重，锥体外系症状、精神认知功能障碍较明显，需与以下疾病相鉴别：
（1）病毒性脑炎：患者以精神认知功能障碍及锥体外系症状起病，病程中有癫痫发作，需考虑有无病毒性脑炎，尤其是单疱病毒脑炎可能，但单疱病毒脑炎一般为急性病程，常累及为额颞叶，而本患者慢性病程，基底节、脑干病灶不是病毒性脑炎常见部位，铜生化检查正常和角膜K-F环阴性以及短期内抗炎治疗效果明显可鉴别。
（2）小舞蹈病：多发生在儿童和少年，病前常有A组β溶血性链球菌感染史，如上呼吸道感染炎、咽喉炎等，可同时有关节炎、心脏病、血沉增快等急性风湿病表现，主要表现为性格改变、行为异常和舞蹈样不自主动作，常有挤眉弄眼、噘嘴伸舌等面部不自主动作，该病不具有铜代谢障碍的生化异常，可与鉴别。当然儿童抽动症等也要考虑排除。
（3）帕金森病：帕金森病由于具有肌张力增高，运动迟缓和震颤等锥体外系症状需与脑型WD相鉴别，晚发型WD（超过40岁发病），易误诊为帕金森病，而少年型帕金森病也易误诊为脑型WD，帕金森病并无铜代谢障碍，脑部影像学也无特征性改变，这两项有助于与WD的鉴别。
（4）铁代谢相关疾病：主要是铁代谢异常所致，部分表现有锥体外系及肝肾异常等症状，也可以有轻度的血铜蓝蛋白减低、中枢神经影像学和血检查的铁相关代谢异常证据，基因检测也有鉴别诊断的价值。当然，家族性无（低）铜蓝蛋白血症患者需要排除，也有可能存在铜-铁代谢障碍。
六、处理方案与理由
一旦诊断明确为肝豆状核变性，应当立即进行积极治疗，若不治疗，多数肝豆状核变性患者将在发病数年后致残甚至死亡，应遵从“早期治疗、终生治疗”的原则。
处理措施包括：
（1）饮食控制，低铜饮食，避免食用含铜量高的食物（如肝脏、贝壳类、蟹虾、巧克力、蚕豆、坚果等）。
（2）药物治疗（青霉胺、二巯丁二酸胶囊、二巯基丙磺酸针剂、三乙烯-羟化四甲胺、锌剂等，以及中药治疗），给予患者二巯丙磺酸钠驱铜。
（3）对症治疗：有类帕金森病症状，震颤和肌强直时可口服苯海索、复方左旋多巴制剂；局灶性肌张力障碍必要时可以肉毒毒素局部注射治疗；有舞蹈样动作，可选用氟哌啶醇；对于精神症状明显者可服用抗精神病药喹硫平、奥氮平等非典型抗精神病药物治疗；伴发抑郁者可用抗抑郁药物；护肝治疗药物应长期应用，可给予古拉定、多烯磷脂酰胆碱等保肝；脑型目前也强调“护脑”神经保护治疗，包括神经节苷脂GM-1，丁苯酞胶囊清除WD自由基保护线粒体功能。
（4）手术治疗：对于有严重脾功能亢进者可行脾切除术，严重肝功能障碍者和急性进展性的腹型肝豆状核变性可考虑肝移植治疗。
七、要点与讨论
肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，亦称Wilson病（WD），人群患病率为（0.5~3）/10万，在中国并非尤其罕见。本病通常发生于儿童期和青少年期，发病年龄多在5~35岁，起病可为急性、亚急性和慢性，主要症状为肝症状和脑症状。多数患者的肝症状与一般急慢性肝炎相似，脑症状主要为锥体外系和精神症状，部分有锥体系症状。WD表现的锥体外系症状几乎包括所有运动障碍疾病类型的症状谱。低血清铜蓝蛋白或低血清铜氧化酶活性、高尿铜、高肝铜等，其中以低血清铜蓝蛋白、高尿铜和高肝铜最有诊断价值，血清总铜值一般减少但游离铜明显增高。对疑似WD可给予青霉胺负荷试验，成人意义更为显著；角膜色素环即K- F环是本病的重要体征，尤其脑型出现率达95%以上。患者具有锥体外系症状（脑型肝豆状核变性）或肝病症状（肝型肝豆状核变性），K-F环阳性，血清铜蓝蛋白明显低于正常下限，加上24 h尿铜大于100 μg，可临床确诊为WD，不需进一步的基因等检查。理论上阳性家族史对诊断WD有重要意义。
