一文读懂隐球菌性脑膜炎的诊断与治疗
患者男性，53岁，因“头痛2周、发热1周"来诊。2周前患者因工作劳累及饮酒后，于次日晨起出现咽痛、流涕等上感症状，伴轻微头痛，当时未予重视。当晚头痛加剧，以前额及顶枕部为主，呈间歇性胀痛，伴恶心。无发热、呕吐及抽搐。自服复方扑热息痛1粒后，头痛部分缓解。1周前患者无诱因再次出现头痛，仍为胀痛，且部位同前，呈持续性进行性加重，伴发热，恶心、呕吐。再次服用复方扑热息痛片，头痛无明显缓解。无意识障碍、抽搐。无明显言语及肢体运动功能障碍。发热后曾予头孢克洛口服，头痛、发热未缓解，故急诊来院诊治。
患者自幼体弱，经常咳嗽、发热。1 年前患亚急性甲状腺炎，口服泼尼松治疗半年余。高血压病史近10年，糖尿病病史3年，自服抗高血压药物及降血糖药物,血压控制可，血糖控制不祥。否认结核病、肝炎等传染病病史，无头痛病史。
患者出生本地，未去过疫区。有多年烟、酒嗜好，无特殊个人史和职业史。
无遗传性疾病家族史。
一、体格检查
内科检查：T 37.9℃，P 76次/min，R 16次/min，BP 162 mmHg/98 mmHg。发育正常，营养不良，消瘦，呈慢性病容，面色苍白，时有恶心、呕吐。皮肤、黏膜无皮疹及瘀点、瘀斑，无溃疡及皮下结节。全身浅表淋巴结无肿大。甲状腺无肿大、压痛。双肺呼吸音略粗糙，未闻及干湿性哕音及胸膜摩擦音。HR 76次/min，心律齐。腹平软，无压痛，肝脾无肿大，肠鸣音正常。四肢关节无红肿、压痛，无水肿，肌肉轻度菱缩。
神经系统检查：神志清楚，构音清晰，精神萎靡，查体合作。双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏，双眼球运动正常，眼震(-)，双侧眼底视乳盘边缘模糊，静脉充盈，动脉与静脉比为2: 4，无出血及渗出。双侧鼻唇沟对称，双耳听力粗测正常，伸舌居中，咽反射正常。颈强直，双侧克氏征阳性；右上下肢肌力5级，左上下肢肌力5级，四肢肌张力正常，左膝腱反射(+++)，余腱反射均为(++)，左侧Babinski征阳性，双侧躯体深浅感觉对称，双侧指鼻试验正常。Romberg征：睁眼、闭眼均不稳。
二、实验室及影像学检查
血常规：WBC11.2x109/L，N 76.1%；RBC 3.56x1012/L，Hb 110g/L；PLT 194x109/L。
血脂：TC 5.28 mmol/L，TG 2.48 mmol/L，LDL-C 4.53 mmol/L，HDL-C 1.27 mmol/L。
FBG 10.68 mmol/L，餐后2h血糖16.98 mmol/L，HbAlc 8.9%。
甲状腺功能：TT3 1.29 nmol/L, TT4 76. 58 nmol/L，FT3 3.01pmol/L，FT4 12.31pmol/L，TSH0.762 m IU/L。
结核菌素试验阳性。
尿便常规、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、肿瘤标志物、梅毒螺旋体凝集试验、HIV抗体及多种病毒抗体检测均未见异常。
心电图检查：窦性心律，ST段改变。
脑电图检查：8~9 Hz(a节律)，可见少量θ波，未见棘、尖波等异常波形。
胸部X线检查：两肺纹理增粗，右上肺可见条索状纤维化及钙化。
腰穿检查：脑脊液压力206 mmH2O, 外观透明；WBC 120x106/L，蛋白0.85 g/L，氯化物116mmol/L，糖3.2mmol/L(同步血糖13.2mmol/L)；脑脊液墨汁染色未找到隐球菌，隐球菌乳胶试验阳性，新型隐球菌抗原检测阳性，脑脊液真菌培养有隐球菌生长。
影像学检查：急诊头颅CT扫描未见明显异常，入院后头颅MRI检查示脑组织轻度弥漫性肿胀，脑膜略强化，脑室轻度受压变小。
三、诊治经过
1.诊断
隐球菌性脑膜炎。
2.处理
（1）对症处理：20%甘露醇125mlq12h，与10%甘油果糖250mlq12h交替静滴，治疗初期加用人体白蛋白10~20 g/d静滴。根据患者症状及脑脊液压力、生化等改善情况，逐渐减少脱水药用量，直至停药。
（2）抗真菌治疗：氟康唑(大扶康)200~400 mg/d，静脉滴注，4周后改为100~200 mg/d。住院期间定期复查血常规、肝肾功能及脑脊液等，待临床症状、脑脊液改变正常后停用氟康唑静滴，改为150~300 mg/d顿服。
经2月余的住院治疗，患者康复出院。随访1年，目前尚未复发。
四、病例分析
1.病史特点
中年男性，亚急性起病，进行性加重的头痛，伴恶心、呕吐及发热。头痛之初为间歇性，1周后转为持续性。初期的头痛是在饮酒、工作劳累等诱因下出现，以上感症状为主，无发热、呕吐，服用扑热息痛头痛症状可部分得到缓解。再次出现头痛时，除头痛程度加重外，伴发热、呕吐，且服用同前药物不能缓解。病程中无意识障碍、抽搐及语言障碍等。患者有高血压病、糖尿病史多年，有亚急性甲状腺炎病史1年，长期服用强的松治疗。
体检：神清，精神萎靡，低热消瘦。眼底视乳盘水肿，脑膜刺激征阳性，左上、下肢轻瘫试验阳性，左膝反射活跃，左下肢病理征阳性，小脑性共济失调。
辅助检查：血常规白细胞总数、中性细胞分类均增高；空腹、餐后血糖，糖化血红蛋白均增高；血脂呈高脂血症改变；甲状腺功能略减低；结核菌素试验阳性；胸片检查提示陈旧性肺结核钙化；头颅MRI检查提示脑组织轻度弥漫肿胀；脑脊液检查符合隐球菌性脑膜炎特征。
2.诊断依据
（1）患者起病较隐匿，呈亚急性病程。
（2）有陈旧性肺结核、糖尿病及长时间使用皮质固醇类激素等导致机体免疫功能下降的病史，具有引起体内正常菌群失调、真菌感染的条件。
（3）头痛呈间歇性，逐渐转为持续性，且进行性加重，伴不规则低热。
（4）有颅内压增高(呕吐、眼底视乳盘水肿)，脑膜刺激征及精神萎靡、锥体束征等神经系统损害的症状、体征。
（5）脑脊液压力增高，白细胞数、蛋白含量增高，糖降低(相对同步血糖)。脑脊液隐球菌抗原检测及乳胶试验阳性，真菌培养阳性。
（6）头颅MRI检查可见脑组织弥漫性肿胀，脑膜强化。
3. 鉴别诊断
由于隐球菌的神经系统感染常缺乏特征性，尤以急性或亚急性起病时，需要与其他神经系统感染性疾病鉴别（见下表）。
临床常见脑膜炎、脑膜癌症的鉴别诊断
五、处理方案与理由
隐球菌脑膜炎的处理原则是标本兼治。降低颅内压，预防脑疝，保护视神经是治标，抗真菌治疗是治本，两者相辅相成，不可或缺。
在病原治疗上，目前主要有两性菌素B(AMB)、氟胞嘧啶(5- FC)和吡咯类3种。AMB几乎对所有真菌均有活性，常为深部真菌病的首选，但毒性也较大，临床应用中应特别注意其不良反应和安全性。5- FC为抑菌剂，仅对部分真菌有抗菌活性，且单用时易产生耐药性，故常与AMB联合应用。吡咯类药物较多，代表药物氟康唑(FLU)疗效确切、不良反应少，且易于透过血脑屏障，遇重症患者宜与5- FC或AMB联用。
中枢神经系统真菌感染极难治愈，审慎评估疗效十分重要。通常认为除临床症状、体征完全消失外，还须每周做一次脑脊液涂片或培养，连续4次阴性，生化指标正常方可停药。
降低颅内压的治疗，可选用甘露醇、甘油果糖、七叶皂苷钠、人体清蛋白等药物，必要时可加用地塞米松。如药物治疗不能改善颅内压增高，可行脑室外引流或内引流手术。
六、要点与讨论
隐球菌脑膜炎是中枢神经系统最常见的真菌感染。本病虽患病率很低，但病情重，病死率高，且临床表现与结核性脑膜炎极为相似，故易误诊。由于隐球菌是条件致病菌，只有当人体免疫力低下时才会致病。因此，了解患者相关的全身免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如AIDS、SLE、白血病、肿瘤、结核病、糖尿病等既往病史显得尤为重要。
在临床上，隐球菌的中枢神经系统感染通常缺乏特征性，仅表现慢性或亚急性起病的头痛、发热、脑膜刺激征等一般性脑膜炎的症状、体征。因此，遇到下列情况时应特别注意隐球菌感染的可能：
①临床拟诊为结核性脑膜炎，治疗效果不满意；
②临床拟诊为颅内压增高，原因不明，影像学检查显示有交通性脑积水表现者；
③临床或头颅影像学检查提示有颅内占位改变，并伴有发热者；
④慢性消耗性疾病、恶性肿瘤或长期使用免疫抑制剂、皮质固醇类激素而出现头痛、发热和颈项强直者。
在病原治疗上，合理的药物选择和联合用药的方法十分重要，如新型隐球菌可选AMB/5-FC与FLU联合，粗球孢子菌可选FLU与酮康唑或AMB联合。药物的联合应用不但可增强疗效，而且可降低每一种药物的使用剂量，从而减少不良反应的发生。
需要注意的是，隐球菌脑膜炎复发率较高，除了在停药时需要审慎评估外，必要时尚需不定期地进行抑菌治疗，以防复发。
参考文献：
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