引发肝病的蛋白全球首次被发现，带来治疗新希望

日前，澳大利亚悉尼Westmead 医学研究所(Westmead Institute for Medical Research) 的研究人员全球首次发现干扰素λ3 (interferon-λ3) 蛋白是导致肝纤维化 (hepatic fibrosis) 的罪魁祸首。这一发现揭示了肝脏组织损伤的重要机制，为肝脏疾病的新疗法的研究铺平了道路。这项研究发表在《Nature Genetics》杂志上。

肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化之前的必经阶段。肝纤维化的原因是由于组织损伤引发炎症发应，如果炎症反应持续时间过长，则导致过多细胞外基质(extracellular matrix) 的沉积，形成组织纤维化。肝硬化后硬化组织的功能将永久丧失，而肝纤维化目前认为还有可能被逆转。因此肝纤维化的分子和细胞机制是肝病研究的一个重点。

▲肝脏疾病的发展阶段（图片来源：sci-news）

在肝脏中，干扰素λ担负着主要的抗病毒作用，它也是丙型肝炎 (hepatitis C) 病毒感染后肝脏中产生的最主要的干扰素种类。但是同时，多项研究表明干扰素λ对肝脏炎症和纤维化风险也有重大的影响。全基因组关联研究(GWAS) 显示在干扰素λ3和干扰素λ4基因(IFNL3-IFNL4) 区域的多个基因变异对患者的肝纤维化风险有重要影响。但是，科学家们还不清楚干扰素λ3 和干扰素λ4 哪一个是导致肝纤维化风险增加的原因。

为了研究这个问题，Westmead 医学研究所的人员对近2000名丙型肝炎患者的肝脏组织样本进行了分析。这些患者在IFNL3-IFNL4区域携带有不同类型的单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphism, SNP)。研究人员发现，那些影响干扰素λ4蛋白表达水平和功能的SNPs与肝脏炎症和肝纤维化的进程没有关联，而影响干扰素λ3水平的SNPs则与肝脏炎症和肝纤维化的进程有重要关联。

对肝脏组织的进一步分析表明，携带增加干扰素λ3 表达水平的SNP的肝脏组织中，有更多免疫细胞从血液中渗透到肝组织。这些免疫细胞在导致肝脏炎症方面起到重要作用，而且能够产生大量的干扰素λ3。肝脏炎症和肝纤维化水平更高的肝脏组织中，干扰素λ3的表达水平显著升高。

综合这些数据，研究人员认为干扰素λ3水平的增加（而不是干扰素λ4）是导致肝脏炎症和肝纤维化的主要原因。

▲该研究作者Jacob George教授和Mohammed Eslam博士（图片来源：Westmead研究所）

这项研究的资深作者，Westmead 医学研究所的Jacob George教授认为，这一研究结果可以帮助预测肝病患者肝纤维化的风险，让高危患者能够尽早接受干预并改变生活方式。他说：“我们已经基于这一发现开发出一种诊断工具，它可以免费被任何医生使用，帮助他们预测肝纤维化风险。”

文章的第一作者Mohammed Eslam博士表示，这一发现可能帮助开发出治疗肝病的创新疗法。他说：“如今我们发现了干扰素λ3是导致肝脏纤维化的原因，我们可以以它为靶标开发创新疗法。新的疗法可以直接靶向IFNL3，或者根据患者是否携带IFNL3风险突变而对现有的疗法做出改进，从而达到个体化医疗的目标。”

参考资料

[1] World-first discovery of protein that causes liver disease brings hope for new treatments

[2] IFN-λ3, not IFN-λ4, likely mediates IFNL3–IFNL4 haplotype–dependent hepatic inflammation and fibrosis