“儿童性早熟与矮小综合征”药物市场分析

进入20世纪下半叶，随着全球养殖业现代化市场的快速发展，催熟剂、激素不规范使用，部分反季节水果、肉食物中弱激素类物的残留已无可置疑。然而过分偏食、以及大豆异黄酮，植物雌激素和高热量食物的摄入，已在危害着处于生长发育期的儿童，这也是当前全社会必须关注的视角，对于性早熟的儿童进行早期的药物治疗，是儿童健康成长的关键环节。

儿童性早熟市场凸显

进入新世纪以来，许多媒体报道洋快餐对儿童的影响不容小觑。在外源性激素摄入或化妆品等环境内分泌干扰物影响下，导致了儿童性早熟现象多有发生。儿童性早熟是指在青春期以前，即与年龄不相称地过早出现第二性征，尤其在发达城市表现的较为明显，这是儿童发育生长期异常特有性疾病，属于小儿内分泌疾病之一。

儿童性早熟是指在青春期以前，即与年龄不相称地过早出现第二性征，并促进体格发育，一般认为女孩在8岁以前出现乳房发育，男孩在9岁以前出现第二性征，并伴有体格的过速发育。医学认为女性性早熟中75%～90%为特发性，男性中80%以上为颅内占位病变所致。

儿童性早熟主要有中枢性性早熟、外周性性早熟和假性性早熟。主要特征表现出青春期提前出现，同时促进了人体骨骼的加速成熟，导致了骨骺的提前融合，身材的发展与预期的结果形成较大差距。此外，先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟，身材矮小是其重要特征。儿童性早熟与身材矮小、粗壮给家长和患儿的身心造成极大的影响，这一现象已得到了医学界的广泛关注，同时也带动了儿童性早熟药物市场的发展。

近年来，儿童性早熟已成为一疑难病症，病因较为复杂，其治疗药物类别不同，涉及的品种范围较广，在临床药物应用的成熟阶段也不尽相同。从儿童性早熟临床用药来看，市场上具有代表性的主要治疗药物是肾上腺皮质激素、孕激素类、生长激素、钙剂及维生素D、促性腺激素释放激素拟似剂药物等，尽管如此，仍是探索的课题。

促性腺激素释放激素类似剂

目前，促性腺激素释放激素类似剂（GnRH）是性早熟中有效的药物。促性腺激素释放激素类似剂药物主要是曲普瑞林、亮丙瑞林等瑞林多肽类药物。促性腺激素释放激素类似剂可抑制促性腺激素的分泌，从而抑制睾丸和卵巢的功能，通过降低外周GnRH受体的敏感性产生直接性腺抑制作用。临床广泛用于治疗激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫内膜异位症、不孕症、子宫肌瘤及青春期性早熟等。其中亮丙瑞林是全球这一类药物中份额较大的品种，也是我国样本医院中快速增长的药物。

20世纪80年代中期，亮丙瑞林最先在欧美上市，商品名Leuplin。1989年美国FDA批准用于中枢性青春早熟症，商品名Lupron。目前，在欧美许多国家，亮丙瑞林是治疗儿童中枢性青春早熟症的主要品种，早期的制剂是普通注射剂和鼻吸入剂。近年开发了长效控释剂和微球注射剂，以较少的给药量发挥最大的作用，实现了“靶向”作用，具有事半功倍的作用。

亮丙瑞林1996年已进入我国市场，由天津武田药品公司分装上市，主要剂型是缓释注射剂和微球释药技术粉针剂，商品名抑那通（Enantone）。亮丙瑞林缓释微球技术是将药物包封于微球载体中，通过皮下或肌肉给药，使药物缓慢释放，改变其体内转运的过程，延长作用时间。近两年，在医疗消费水平上升形势下，国内样本医院亮丙瑞林用药已逐渐被医生、患者接受。亮丙瑞林在我国市场上已不是陌生的品种。

2013年国内16城市样本医院亮丙瑞林用药已达到1.67亿元，同比上一年增长了58.42%。分析显示，近三年医院亮丙瑞林用药平均增长率超过了60%。亮丙瑞林在临床上是治疗青春期性早熟症的药物之一，也是用于激素依赖性疾病前列腺癌和乳腺癌的药物，是瑞林多肽类处方药物市场中增长率最高的品种。

多肽类药物一般剂量很小，但需要长期给药，这就给创新性剂型提供了机会。2009年CFDA批准了北京博恩特药业、上海丽珠制药的亮丙瑞林注射用缓释微球上市场，2013年，国内16重点城市样本医院亮丙瑞林用药市场形成了武田公司的“抑那通”、北京博恩特药业的“博恩诺康”和上海丽珠制药的“贝依”三足鼎立的市场格局，各家分别占据了58.66%、23.03%和18.31%的市场份额。

重组人生长激素快速增长

生长激素是儿童生长发育过程中的重要物质，尤其对骨矿含量低下、身高增长速率低于同龄儿童的患者，具有较明显的作用。临床中在生长迟缓的真性性早熟儿童中，采用生长激素联合治疗，可取得较好的疗效。

生长激素（GH）是腺垂体分泌的含191个氨基酸的多肽，直接或间接地影响了少年的成长与代谢，由于GH的来源有限，在相当一段时期受到了限制，上世纪80年代中期，国外开始了基因重组技术人生长激素的合成，经过不断的改进后，临床验证与天然GH基本相同，可剌激长骨干骺细胞分裂增殖，从而达到了改善人体生长增高目的。

20世纪80年代中期，罗氏公司、礼来公司开发的生长激素获FDA批准后，首先在加拿大、美国、丹麦、芬兰、挪威、西班牙、瑞典上市，是用于治疗身材矮小症的药物，近年来全球多家跨国药业开发了这一生物产品，使人体生长激素向重组人生长激素、生长激素释放抑制因子高端产品发展。

目前，市场上销售的生长激素品牌较多，主要是丹麦诺和诺德公司的Norditropin SimpleXx（诺浩）、NorditropinNordiLet（诺泽），美国礼来公司的Humatrope（优猛茁），德国默克雪兰诺公司的Saizen（思真），美国辉瑞公司的Genotropin（健豪宁），瑞士罗氏公司的Nutropin。

我国的重组人生长激素主要有注射液和冻干制剂，1998年开发成功后上市，现已有五家获得生产批文，分别是长春金赛药业的“赛增”，深圳科兴生物的“赛高路”，安徽安科生物工程（集团）的“安苏萌”，上海联合赛尔生物工程的“珍怡”，广东中山海济医药生物工程的“海之元”。2014年1月6日CFDA批准了长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液，商品名为金赛增。

2013年，国内16城市样本医院重组人生长激素药物市场已达到13695万元，同比上一年增长了10.34%。医院重组人生长激素市场竞争格局是长春金赛药业的“赛增”占据了67.85%，上海联合赛尔生物工程有限公司的“珍怡”占据了14.59%的份额，安徽安科生物工程有限公司的产品“安苏萌”占据了10.63%的份额，德国默克雪兰诺的重组人生长激素占据了6.85%的份额。近年来，长春金赛药业的“赛增”迅猛增长，2013年样本医院销售同比上一年增长了30.36%；安徽安科生物工程有限公司的产品“安苏萌”增长了43.57%，进口重组人生长激素“思真”表现出下滑的态势，有可能退出中国市场。

肾上腺质激素类药物

先天性肾上腺皮质增生症，是染色体遗传所导致的皮质醇合成障碍性疾病，是婴幼儿的另一种性早熟现象，构成这一类的治疗药物市场的品种是肾上腺质激素类药物。这种基因突变缺陷性疾病病因不同，其特点是患儿肾上腺分泌增多，致使肾上腺皮质增生，一般会在2～3岁偶然发现，未经诊治可发生异性化变化，过早不完全性男性早熟，最终导致躯体成熟、身材短小。

肾上腺皮质激素是应用广泛的抗炎药物，我国自20世纪60年代已展开了研制，从而使可的松、氢化可的松及其系列化品种得到了开发，随着医学的进步，推动了激素产品的发展，目前我国已能生产28种皮质激素，2000、2005版中国药典收载的皮质激素原料药有22种，目前具有一定生产能力的产品仍以中低端糖皮质激素为主，主要有氢化可的松系列、泼尼松系列、地塞米松系列、倍他米松系列近20个产品，从而带动了医院激素类药物市场增长，数据显示， 2013年国内16城市样本医院激素类药物市场已达到20.37亿元，同比上一年增长了10.80%。

就全身用皮质激素类药物而言，占据了激素类药物市场的14.39%，但是有74家国内外厂商在样本医院中竞争。国产药占据36.20%的市场份额，外资药物占据63.80%的市场份额，外商中主要是辉瑞、先灵葆雅、日本卫福、三菱制药、意大利利沙生化、欧加农、意大利利福法玛、百时美施贵宝、Laboratorio Farmaceutico C.T.S.R.L.和NangKuang Pharmaceutical的身影。

目前主要采用糖皮质激素改善年龄较大的儿童的性激素分泌，这一市场上基础用药是短效药物氢化可的松、中效药物泼尼松、长效药物地塞米松。从临床用药来看，氢化可的松使用多年后，已处于下滑态势。而颇为景气的药物是中效药物甲泼尼龙、泼尼松和长效药物地塞米松。

2012年国内16城市样本医院甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、地塞米松和倍他米松等五个制剂用药市场达到了2.89亿元，同比上一年增长了1.40%。由于激素品种已从上世纪80年代的火暴临床市场转向理性使用，总体增速平稳。但是，肾上腺质激素类药物仍是医院中不可缺少的药物，在许多儿童疑难病症中发挥了应有的作用。

维生素D3及其活性代谢物

维生素D是促进人体钙吸收的主要元素，它在肝脏和肾脏分别生成25羟基VD3和1α，25二羟基VD3，具有生物活性后，能增加促进对钙元素的吸收，直接抑制PTH分泌，调整骨细胞分化，对骨矿含量及骨密度低于同龄儿童的性早熟患儿应采用钙剂及维生素D的治疗，改善儿童骨质发育。

目前用于临床的基础用药主要是骨化三醇、阿发骨化醇、碳酸钙维生素D3等，是《国家基本医保药物目录》2009年乙类品种。其中阿法骨化醇是列入2012年国家基药目录中的品种。

统计数据表明，2013年国内16城市样本医院骨化三醇、阿发骨化醇、碳酸钙维生素D3三个品种市场为4.80亿元，同比上一年增长7.87%。随着医疗保健知识普及，碳酸钙维生素D3从厂家主动推广，正逐渐转向被民众主动问津。

综上所述， 对研究儿童疾病用药结构的深入研究发现，儿童性早熟的发生率较低，尚不到0.5%，但是由于人口基数较大，仍是一个不容忽视层面。在我国实行计划生育、独生子女和二胎国策后，儿童的身心发育，已牵动着亿万家长的心，从而成为社会上倍受关注的事情，近两年，我国儿童用药市场总规模已逐年增长，随着儿科医学的不断发展和诊断率的提升，儿科用药将是一个颇具潜力的市场，必须引起高度的重视。

蔡德山 医药成果技术转化中心核心刊物《中国医药技术经济与管理》专家委员