类风湿性关节炎药物群雄逐鹿

我国类风湿性关节炎药物市场一直维持着快速增长的态势。目前，我国已进入了老龄化社会，骨关节疾病发生率呈现出快速上扬的趋势。尤其是近两年，在国家医疗保障体系的全面覆盖下，以及人们用药水平的提高，使骨关节用药市场保持着22.5%的年复合增长率。

“昔布类”药物群雄逐鹿

在众多新品种中，“昔布类”药物属于高选择性COX-2抑制剂，这一类药物通过选择性抑制COX-2，可阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛作用，可减少传统非甾体抗炎药物的不良反应。已开发的主要品种有罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布、艾瑞昔布及卢米昔布等多个药物。

2004年“昔布类”品种曾深陷“召回门”，罗非昔布（万络）、伐地昔布、罗美昔布因心血管等不良反应事件退市。随之而来的是城门失火，殃及池鱼。但是，临床试验数据显示，合理剂量、适当疗程以及适应症范围内，塞来昔布等安全性问题是可以得到控制。

塞来昔布是美国辉瑞公司开发上市的药物，商品名Celebrex（西乐葆）；受“昔布召回门”的影响，2005年西乐葆全球性市场下滑了47.61%，由上一年的33.02亿美元下滑至17.30亿美元，随后数年来缓步上升。2013年，辉瑞公司的西乐葆销售收入为29.18亿美元，同比上一年增长了7.32%。仍保持全球抗风湿化学药处方量第一的品牌地位。

塞来昔布化合物美国专利2013年11月30日到期，中国专利2014年11月13日期满；2013年7月31日CFDA颁发了江苏恒瑞医药股份、江苏正大清江制药塞来昔布原料药生产批文，国产塞来昔布制剂指日可待。

目前，国内医院临床中使用的昔布类药物有美国辉瑞公司帕瑞昔布（特耐Dynastat）和塞来昔布，默沙东公司的依托昔布（依托考昔，ArcoxIia，安康信）、江苏恒瑞医药股份的艾瑞昔布（Imrecoxib；恒扬）等。

恒瑞公司研制的国家一类新药“艾瑞昔布片及原料”获得CFDA颁发的《新药证书》及《药品注册批件》。艾瑞昔布是新一代非甾体抗炎类创新药，公司于1999年开启该品种的临床前研究，2002年进入临床一期，被科技部列入国家“863计划。艾瑞昔布是公司第一个获批上市的国家一类新药。

2013年国内16重点城市样本医院”昔布类“四个药物销售额为3.12亿元，同比上一年增长了18.20%。其中特耐占据了51.08%，西乐葆占据了39.74%，安康信占据了8.46%，恒扬占据了0.72%。

值得一提的是西乐葆，2013年国内16重点城市样本医院西乐葆用药金额1.24亿元，同比上一年增长了10.10%。近两年，国内西乐葆用量逐年增长，但是在同类药物罗非昔布引发心脏病副作用阴影的情况下，西乐葆在国内样本医院市场总体增长并不快，2009～2013年五年平均增长率为18.29%。江苏恒瑞医药股份的一类新药艾瑞昔布（Imrecoxib；恒扬）进入临床后，呈现出快速增长态势，2013年同比上一年增长了182.50%，是一本土迅猛增长的品种。

风湿及类风湿性骨关节市场前景

随着许多新药的专利期满，意味着将要逝去耀眼的光芒，这也包括了西乐葆这一类的昔布类药物。但是安进、辉瑞和武田联合销售的抗风湿类风湿关节病药物依那西普（恩利，Enbrel）仍旧增长势头不减，主要是依那西普是一只大分子生物制药产品，对该药的仿制将困难得多。虽然FDA试图制定相关审批程序，以推进生物仿制药进入市场，但这一进程才刚刚开始。

近三年，国外上市的抗RA类药物不多。2009年美国FDA批准了强生旗下的Centocor公司与先灵葆雅合作开发的新一代人源化肿瘤坏死因子-α单克隆抗体Golimumab（Simponi）注射用的生物制剂，是适应于类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎新药。2010年批准的另一种药物是阿斯利康公司的萘普生钠和埃索美拉唑缓释片，用于骨关节炎、类风湿性关节炎。

2012年11月6日，FDA批准了辉瑞的一种新型蛋白酪氨酸激酶3（JAK3）抑制剂托法替尼（Tofacitinib）口服药物，商品名Xeljanz。用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗，它不同于以往治疗风湿性关节炎药物，而是作用于全新的细胞内信号转导通路靶点JAK，作用于细胞因子网络的核心部分；开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物。托法替尼是与雅培重磅药物阿达木单抗竞争性品种。化合物专利保护期2019年，晶型专利保护期至2022年。

2014年上半年FDA批准Medac制药公司的皮下注射甲氨蝶呤（Rasuvo）上市，用于治疗类风湿关节炎（RA）、多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）及银屑病。甲氨蝶呤临床使用已有超过30年历史，它是治疗RA最常用的药物，许多患者被处方口服制剂，这种给药途径在患者中吸收率变化不定，生物利用度不相一致。Medac制药公司开发的Rasuvo使甲氨蝶呤治疗得到优化。皮下注射模式可提高生物利用度。

到2015年全国老年人口将达到2.25亿，人口老龄化使得慢性病的负担将增加40%，以慢性病为主的老年病的合理用药和科学诊断尤为重要。老龄化社会必然会带来老年人医疗费用的高涨，从而导致医保制度危机，对于骨关节类药物的合理使用已是摆在我们面前的重要课题。

作者：蔡德山 医药成果技术转化中心核心刊物《中国医药技术经济与管理》专家委员