从头对头比拼看BTK抑制剂安全性和疗效

2013年，伊布替尼上市，成为全球首款获批BTK抑制剂。之后，BTK抑制剂的治疗潜力和广阔前景吸引了更多机构的入局，新一代BTK抑制剂也应运而生。以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，相比伊布替尼具有特异性更高、安全性更高、疗效显著等优势，在多个临床研究中展现出令人惊艳的应用价值。原有梯队加上后起之秀，黄金赛道中的竞争一触即发。

珠玉在前，新一代BTK抑制剂要想后来居上，除了优秀的商业化能力，尤其需要临床优效性数据的支撑。在复杂且焦灼的竞争环境下，新一代BTK抑制剂选择了以产品实力和临床数据来直接硬刚的“头对头”比拼，以力证自己的突出临床价值。在这场极其需要勇气与实力的较量中，泽布替尼凭借在多个头对头研究中取得的优异成绩，成为目前唯一被证实疗效与安全性均优于伊布替尼的新一代BTK抑制剂。随着泽布替尼的差异化优势得到证实，BTK抑制剂的市场格局也被重新书写。

狭路相逢勇者胜，头对头成为制胜利器  

伊布替尼获批上市之后，随着获批范围和适应症的扩大，其全球销售额持续增长。但随着临床经验的积累，人们发现伊布替尼会对多个靶点产生抑制，进而出现脱靶效应相关的不良事件。尤其2022年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）先后发布警示，提示应用伊布替尼伴随的心血管风险。

BTK抑制剂的巨大市场潜力和伊布替尼显露的安全性问题，吸引各大制药企业和研发机构争相加入，扎根于新一代BTK抑制剂的研发。随着越来越多BTK抑制剂的诞生，临床治疗的选择也越来越多。新一代BTK抑制剂要想抢占伊布替尼的市场份额，势必要证明其所带来的突出临床获益。与伊布替尼头对头直接比拼的临床试验结果则成为了临床医生和患者选择疗效更好、安全性更高治疗方案的直接参考，也是新一代BTK抑制剂从混战中突围的唯一出路。

“头对头”试验是非安慰剂对照的试验，是将临床上已经使用的治疗药物或治疗方法作为对照进行的临床试验，可看作是两种药物在有效性和安全性上的直接对比。开展国际多中心“头对头“临床研究是一项庞大的工程，需要过硬的产品实力、巨大的勇气和投入，还需要特别关注不同国家在法规要求、临床实践以及患者理念方面存在的差异。

在这场气势恢宏的比拼中，如果发起头对头挑战的新药在研究中证明了自身优势，那么其相较对手更优的疗效和安全性就得到了验证，也将迎来更多临床应用和市场空间。相反，如果发起挑战的后来者未能证明其重大优势，则不仅浪费了在研究中投入的巨大资源和精力，还会对自身产品实力带来负面影响。 两军对阵必有胜负，“头对头”是一场硬仗。

烈火炼真金，泽布替尼脱颖而出

在这场混战中，泽布替尼强势出击，率先打响了BTK抑制剂头对头比拼的第一枪。泽布替尼对比伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的全球头对头临床研究——ASPEN研究，自2017年启动后便倍受关注。

ASPEN研究重点是独立委员审查会（IRC）评估的完全缓解（CR）和非常好的部分缓解（VGPR）。IRC评估是一种对主观临床试验数据进行独立、科学的评估方法，但因IRC评估更专注于研究数据，而无法将患者的主观感受、生活质量改善等信息纳入评估范畴，因此实际应用存在局限性 。相比而言，研究者评估更贴近真实临床实践场景，具有更好的临床指导意义。截至2020年1月，ASPEN研究虽经IRC评估的主要终点未达到统计学意义的优效性，但研究者评估的CR和VGPR均达到了统计学差异 。在安全性和耐受性方面，泽布替尼不良事件（AE）的发生风险及由于AE导致治疗中断的比例均较低，在房颤等需要特殊关注的不良事件中，展现了更具优势的安全性。

既往经治的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，是西方国家成人白血病最常见的类型之一，也是BTK抑制剂领域最重要适应症，为兵家必争之地。2022年12月，在CLL/SLL患者中开展的全球3期ALPINE试验的最新进展公布：经IRC和研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼，达到无进展生存期（PFS）的优效性结果。24个月时，研究者评估泽布替尼的PFS率为78.4%，而伊布替尼为65.9%。 此外，经IRC评估，泽布替尼也显示出更高的总缓解率（ORR），为80.4%，而伊布替尼为72.9%（双侧P值为0.0264）。

事实上，在CLL/SLL领域向伊布替尼发起头对头挑战的，并不止泽布替尼。阿可替尼在2021年1月公布了治疗CLL/SLL与伊布替尼头对头ELEVATE-RR研究的结果：发现阿可替尼对于先前接受过治疗的CLL/SLL患者疗效与伊布替尼类似，未达到优效性结果。

基于此，泽布替尼成为全球首个且唯一在CLL/SLL中头对头对比伊布替尼取得PFS与ORR双重优效性的BTK抑制剂，也将成为全球CLL/SLL患者的新的标准治疗。中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任邱录贵教授表示：“作为ALPINE研究的中国主要研究者，我非常欣喜看到这款药物通过严谨、高质量的国际大型3期头对头临床研究，证实其作为‘同类最优’的创新药物，为患者带来切实的长期生存获益。”

长尾效应，BTK抑制剂市场竞争格局被改写

通过多个全球头对头研究，泽布替尼证明了其更强的疗效和更可靠的安全性，也在BTK抑制剂的市场竞争中显现了优势。南京医科大学第一附属医院血液科徐卫教授表示：“真正好的BTK抑制剂应该‘攻防兼备’，既能做到对BTK蛋白持续的抑制，兼具脱靶效应更低、更具安全性。从这一点上说，泽布替尼重新定义了‘新一代BTK抑制剂’。”

基于泽布替尼展现的优效性和良好的安全性特征，2022年8月，美国国立综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL诊疗指南将泽布替尼提升至一线无del(17p)/TP53突变“优先推荐”（Preferred Regimens） 。至此，泽布替尼成为唯一获得中国临床肿瘤学会（CSCO）和NCCN指南双重优先推荐用于CLL/SLL治疗的新一代BTK抑制剂。

泽布替尼的头对头研究也推动了其国际化进程。今年1月，FDA批准泽布替尼用于治疗CLL/SLL成人患者。这是泽布替尼三年多的时间在美获得的第四项上市批准，再次印证了该药物成为多个适应症首选BTK抑制剂的突破性治疗价值。目前，泽布替尼已在全球超过65个市场获批多项适应症，并有望进一步驱动全球销售放量，增长前景广阔。 

视线转向国内，2020年奥布替尼获批用于治疗复发/难治性CLL/SLL和MCL两项适应症的治疗。截止目前，奥布替尼尚未启动头对头临床试验。值得注意的是，2023年2月诺诚健华发布公告，渤健已通知公司，终止双方就有望治疗多发性硬化（MS）和其他自身免疫性疾病的奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可协议。此前， 基于研究中观察到药物性肝损伤病例，FDA对奥布替尼用于治疗MS的2期临床研究实施部分临床搁置。国际化征途上的一系列受阻，让原本星途灿烂的候选药物变得前途莫测。

头对头试验，是一场气势磅礴的战役，也是一盘深谋远虑的棋局。正是依靠超凡的勇气与实力，泽布替尼通过头对头试验奠定了其“同类最优”BTK抑制剂的稳固地位，也为其赢得更多市场空间提供了强劲动力和广阔前景。