水稻上“种”出人血清白蛋白，禾元生物申报IPO

近日，致力于研发植物源重组人血清白蛋白产品的禾元生物“暗搓搓“地向上交所递交了招股说明书，拟于科创板上市，目前处于已问询阶段。

重组人血清白蛋白产品即将启动三期临床试验

在说禾元生物前，先来了解一下人血清白蛋白，在前段时间的新冠感染高峰期，人血清白蛋白成为遭到疯抢的“尖儿货“，作为一种血浆中的主要蛋白成分，人血清白蛋白对维持血浆渗透压、保持血管内外液体平衡具有重要的作用，正常人体内的血清白蛋白浓度需维持在一定范围内，低于正常水平则会导致低白蛋白血症。在临床上，人血清白蛋白主要用于治疗因失血、烧伤、烫伤、外科手术引起的循环衰竭、脑损伤等引起的脑水肿、以及肝硬化、肾病综合征等导致的低白蛋白血症。但人血清白蛋白目前面临的一个问题是，其主要来自于血浆提取，其产量受血浆供应影响，难以满足巨大的市场需求。因此，近年来，通过基因工程技术开发重组人血清白蛋白替代血浆提取已成为业界新的研究和开发方向，禾元生物做的正是这个事。

禾元生物在招股书中自我介绍是一家创新型生物医药企业，致力于实现植物分子医药对传统组织提取药物的替代，建立了具有自主知识产权的水稻胚乳细胞生物反应器高效重组蛋白表达平台（OryzHiExp）和重组蛋白纯化技术平台（OryzPur），前者可实现15-20g/kg糙米的重组人血清白蛋白表达量，后者则具有简单、工艺流程短和批间高度一致性等特点，能够将植物源重组人血清白蛋白的纯度提高至99.9999%以上，内毒素水平等各项指标达到或高于中国和美国药典的人血白蛋白项下的质量标准，从而满足临床用药的要求。

目前，禾元生物的研发管线囊括了7款产品（3个处于临床研究阶段，4个处于临床前研究阶段）。其中，研发进度最快的是HY1001，其是一款用水稻胚乳细胞表达，经提取、纯化的重组人血清白蛋白产品，具有与从人血浆中提取的人血清白蛋白（pHSA）完全一样的氨基酸序列以及相同的一级、二级、三级和晶体结构，综合来看，HY1001与市售人血清白蛋白有相似的有效性、药代动力学特点及安全性，且水稻宿主细胞蛋白的毒理研究结果表明产品的宿主细胞蛋白残留具有较低免疫原性，安全性良好。

目前，HY1001已完成针对肝硬化低白蛋白血症适应症的II期临床试验，达到主要临床研究终点，并已完成与CDE的EOP2沟通，获准开展III期临床研究，计划将于今年一季度启动。HY1001还是一款中美双报产品，其在美国于2019年8月获得美国FDA批准进入临床研究，于2020年7月在美国完成I期临床研究。

禾元生物方面预计HY1001将在2025年获批上市，注册分类为：治疗用生物制品1类，如若HY1001预期获批，其或将成为首款上市的重组人血清白蛋白上市药品，截止目前，全球范围内尚无同类产品获批，市面上在售的均为通过血浆提取得到的人血清白蛋白药品。

全球在研用于低白蛋白血症的重组人血清白蛋白（药品）

2021 年中国前十大人血清白蛋白生产商（按批签发量）

中国人血清白蛋白批签发量（2016年-2021年）

中国前十大人血清白蛋白生产商国内平均中标价（2022年）

 商业化前景存忧

1982年，第一个重组蛋白类药物胰岛素成功上市，此后，科学界也一直在尝试从细菌、酵母、动物细胞和植物等宿主中采用生物技术生产重组人血清白蛋白。然而，这么多年过去，研究发现不论是细菌、酵母，还是动物细胞均不适于表达重组人血清白蛋白。

2007年，曾有过一道“短暂“的曙光闪过，日本田边三菱制药株式会社研发的通过毕赤酵母表达体系生产的重组人血清白蛋白药物Medway注射剂获批上市，但最终由于临床试验数据涉嫌造假，该产品于2009年撤市。

而对于从水稻里“种”出人血清白蛋白，禾元生物算是“第一个吃螃蟹的”，该公司董事长杨代常曾在接受媒体采访时公开表示，水稻是人类的主食之一，已被人类食用了数千年，人类对它的敏感度较低，理论上讲，从水稻中提取的人血清白蛋白有利于人体的吸收。这项技术将人的血清白蛋白基因转入水稻中，使水稻作为“生物反应器”，在水稻生长成熟的过程中，稻米中的人血清白蛋白不断地被合成、积累，最后，科研人员再从稻米中将其提取出来。

据悉，禾元生物已在湖北省仙桃市建立了药用基因工程水稻种植基地，并已建立中试规模的生产能力，并计划于2023年初建成年产10吨OsrHSA原液及100万支制剂cGMP智能化生产线。

按照禾元生物的说法，公司可以实现1公斤稻米产出约10克血清白蛋白，如以亩产650公斤稻谷测算，一亩水稻可提纯2公斤人血清白蛋白，实现规模化生产后，重组人血清白蛋白的生产成本将会远低于血浆分离人血清白蛋白的生产成本。

在安全性上，重组人血清白蛋白也更具优势，人类血液中存在慢性乙肝、艾滋病和未知病毒等传染性疾病的潜在风险，且即使经过纯化工艺也难以保证不会将病毒带入产品中，而来源于植物的重组人血清蛋白则没有这一重顾虑。

另在市场规模方面，相关数据显示，2020年，中国人血清白蛋白治疗药物市场规模达到258亿元人民币，2025年预计达到425亿元人民币，复合年均增长率10.5%，2030年市场规模预计将达570亿元人民币。

即使有着应用前景和市场容量“双重”利好，但作为一款“超前产品“，重组人血清白蛋白面临的”隐忧”不是没有，禾元生物在招股书中表示，迄今为止尚未有重组人血清白蛋白上市药品在售，重组人血清白蛋白药品的研发技术路线尚未得到商业化验证，另由于医生用药习惯以及患者认知等原因，植物源重组人血清白蛋白存在可能无法获得医生和患者认可，导致商业化销售不及预期的风险。

实控人曾为武汉大学教授

除了面临产品上市商业化的未知性，禾元生物还在连年亏损，招股书显示，2019—2022年上半年，禾元生物的营收分别为1025万元、2156.59万元、2551.81万元、604.96万元，对应的净利润分别为-4993.57万元、-5335.16万元、-1.34亿元、-5829.87万元。截至2022年6月30日，该公司合并财务报表口径下的累计未弥补亏损为4.28亿元。

没有盈利能力的同时，禾元生物仍需投入大量资金用于产品管线的研发工作。2019—2022年上半年，该公司的研发费用分别为3480.16万元、4505.19万元、7521.02万元、4796.20万元，研发投入占当期营收的比例分别为339.53%、208.9%、294.73%、792.81%。

禾元生物在招股书中称，该公司未来几年将持续保持大规模的研发投入，且研发支出对应产品在未取得新药上市批准前均按费用化处理，因此上市后未盈利状态预计持续存在且累计未弥补亏损可能继续扩大。并称截至2022年6月30日，公司账面货币资金余额6.54亿元，未弥补亏损不会对公司生产经营可持续性造成重大不利影响。

本次上市，禾元生物拟发行8945.14万股人民币普通股，拟募集资金35.02亿元。其中19.09亿元计划用于植物源重组人血清白蛋白的产业化基地建设；7.94亿元计划用于在研产品的未来研究开发；8亿元用于补充流动资金。

股权方面，杨代常直接持有公司4028.58万股股份，占总股本的15.03%，通过担任禾众共创执行事务合伙人间接控制公司1005.00万股股份，占总股本的3.75%，合计控制公司5033.58万股股份，占公司总股本比例为18.78%，为公司第一大股东。此外，杨代常通过一致行动协议控制公司表决权比例为29.25%。本次发行完毕后，实际控制人控制发行人的股权比例将被进一步稀释，如按本次发行新股8945.1354万股计算，本次发行后杨代常控制公司表决权比例为21.93%，仍为公司实际控制人。

公开资料显示，2005年5月至2021年1月，杨代常曾担任武汉大学生命科学学院遗传学系教授，禾元生物正是他在武汉大学任教期间发起成立的。