张力教授：ORIENT-11研究为晚期NSCLC患者一线免疫治疗提供完美循证医学证据

随着对疾病认识的不断加深，肿瘤的治疗模式也在发生变革，个体化精准治疗模式逐渐成为主流。在非小细胞肺癌(NSCLC)领域，近年来兴起的免疫疗法为患者的治疗带来革命性突破。在刚刚召开的2022年世界肺癌大会(WCLC)上，又有多项NSCLC免疫治疗相关研究发布。与此同时，国内首个PD-1免疫抑制剂联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期临床研究ORIENT-11的最终总生存期(OS)数据也正式发表[1]。【肿瘤资讯】特别邀请中山大学肿瘤防治中心张力教授分享NSCLC免疫治疗研究最新进展、ORIENT-11研究成果以及未来探索方向。

张力

教授、主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心，内科主任，博导，肺癌首席专家

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO） 常务理事

CSCO-免疫治疗专家委员会 候任主委

广东省医学会临床研究学分会 主任委员

广东省临床医学学会精准医疗专业委员会 主任委员

广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

NSCLC免疫治疗研究飞速发展 呈现出百花齐放的局面

张力教授：在今年的WCLC上，NSCLC免疫治疗探索的一个重要方向是从晚期向早期推进，因为NSCLC患者的免疫功能与疾病进展有很大相关性，肿瘤分期越早，免疫治疗的作用就越明显。实际上，无论是新辅助治疗还是辅助治疗，我们都看到早期免疫治疗的疗效要远远大于晚期治疗。

免疫治疗探索的另一个重要方向是联合治疗。目前NSCLC免疫治疗仍然以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为主，近年来出现了一些新型联合治疗策略，如PD-1/PD-L1抑制剂联合其他免疫检查点抑制剂，CheckMate 227研究使用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗晚期NSCLC获得成功。另外抗体偶联药物(ADC)是现在研究的热点，未来可以尝试PD-1/PD-L1抑制剂与ADC药物的联合。

此外，我国驱动基因阳性特别是EGFR突变阳性的NSCLC患者比例比较高，这部分患者接受一线靶向治疗的客观缓解率(ORR)通常超过50%，而目前一线免疫治疗很难达到这样的水平。但是必须强调的是，肿瘤的异质性导致其无法通过靶向治疗达到根治，无论靶向治疗的疗效如何，都不可避免地在一段时间后出现耐药。对于驱动基因阳性晚期NSCLC患者，在靶向治疗耐药以后，是否有免疫治疗机会，能否将免疫治疗与常规化疗联合使用是大家关注的重要方向。

ORIENT-11研究结果更新，信迪利单抗联合化疗一线治疗亚裔患者的中位OS长达24.2 个月

张力教授：ORIENT-11研究是一项评估信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于晚期NSCLC一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期对照临床研究。研究在中期分析时达到了无进展生存期(PFS)研究终点。近期研究更新的OS数据在《肺癌》(Lung Cancer)上发表，显示信迪利单抗联合培美曲塞+铂类方案的中位OS显著优于对照组(24.2个月vs 16.8个月；HR=0.65；95%CI 0.50-0.85)。也就是说，与单纯化疗相比，信迪利单抗联合化疗降低了35%的死亡风险，中位OS延长了近8个月，这是一个非常好的结果。

此前ORIENT-11研究OS数据在《胸部肿瘤学杂志》(J Thorac Oncol)发表时，该杂志编辑给予了非常高的评价，因为评估帕博利珠单抗用于晚期非鳞NSCLC一线治疗疗效的KEYNOTE-189研究只纳入了不足3%的亚裔患者，而ORIENT-11研究首次在亚裔患者中证明了PD-1抑制剂联合化疗一线治疗的PFS和OS获益,而且研究经美国食品药品监督管理局(FDA)评审，没有任何科学性问题，为亚裔晚期非鳞NSCLC患者一线标准治疗提供了一个非常完美的循证医学证据。

此外，ORIENT-11还对肿瘤微环境进行了研究。既往研究发现，对于PD-L1阴性或肿瘤突变负荷(TMB)低的患者，免疫联合化疗疗效仍然优于化疗，这意味着使用PD-L1和TMB作为预测疗效的生物标志物的模式并不完善。在本研究中，我们使用RNA测序对肿瘤周围淋巴细胞进行了分析，发现主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类相关基因高表达的患者能从信迪利单抗联合化疗中获益。目前对于MHC-Ⅱ类相关基因的研究越来越多，未来我们将进一步探索简便易行的RNA测序方法，为其在临床上的应用打好基础。

免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者生存，未来需进一步提升免疫治疗获益

张力教授：近年来，在国内制药企业和研究机构的共同努力下，国内有多个PD-1/PD-L1抑制剂获批上市并进入医保，大大地提升了免疫治疗的可及性，为越来越多的患者带来长生存，特别是部分患者免疫治疗的拖尾现象非常明显，生存期超过5年。既往单纯化疗带来的5年生存率不超过5%,而在目前免疫治疗长生存数据主要来自二线治疗的情况下，晚期NSCLC患者的5年生存率已经达到15%左右，较化疗提高了3倍。

但是另一方面，目前真正能够从免疫治疗中获益的人群仍然较少，免疫治疗带来的生存改善有限。如何从热肿瘤中筛选出能够真正获益的人群，以及能否通过放射治疗、溶瘤病毒等手段将冷肿瘤变成热肿瘤，让更多患者从免疫治疗中获益，还有能否通过新型联合治疗，以及其他免疫治疗，包括实体瘤CAR-T疗法、NK细胞疗法和肿瘤疫苗等手段，让患者的生存时间更长，是我们正在努力探索的方向。

参考文献

[1] Zhang L, Wang Z, Fang J, et al. Final overall survival data of sintilimab plus pemetrexed and platinum as First-Line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC in the Phase 3 ORIENT-11 study. Lung Cancer. 2022 ;171:56-60.