治疗后复发，耐药性问题，辉瑞新冠药Paxlovid引发关注

近期，多家外媒报道称，部分患者在完成辉瑞新冠口服药Paxlovid的5天疗程治疗后出现症状复发现象。不少人呼吁政府提供更明确的指导，并解决关键问题，包括为什么会出现复发，哪些人群会出现复发，复发者是否具有传染性，是否需要继续隔离，医务人员应该如何处理等。同时，关于Paxlovid是否以及何时会产生耐药性问题也引发人们的担忧。

Paxlovid治疗后复发

较早关于治疗复发问题的报道是在今年4月下旬，美国VA波士顿医疗保健系统Michael Charness博士的研究团队在Research Square上发布了10例复发案例的报告。

报告显示：

1、一名71岁的男性患者在确诊感染新冠病毒后进行了5天的Paxlovid治疗，之后很快恢复并在大约一周内没有出现任何症状，但在第9天时症状复发并在第10天达到高峰，其体内病毒水平也出现激增，直到第12天症状才完全消退。相关检测结果显示，患者病毒载量和症状在第1天和第9天出现两个明显峰值，患者的病毒基因序列表明它对Paxlovid的两种药物成分没有产生耐药性，并且该患者没有感染任何其他呼吸道病毒或新冠病毒的其他变体。

2、一名69岁男性患者在确诊感染后同样进行了为期5天的Paxlovid治疗，第4天症状消失但第10天出现轻度复发，抗原和PCR检测均记录到病毒水平反弹，这一复发持续了三天。该患者的家属——1名50岁的女性也经历了类似的症状复发和病毒水平反弹。基因测序显示，Omicron BA.2.9亚变异体为2名患者患病的罪魁祸首，除BA2.9中常见的P132H突变外，在发病（第1-2天）和复发（第9-10天）时未发现nsp5基因突变。

3、此外还有7例病例出现类似的复发情况，其中2名为前述71岁男性患者的家属。

4、这10名患者的年龄从31岁到71岁不等，其中男性6名、女性4名，所有患者在感染前2周至6个月内均接受了全面的疫苗接种，并至少进行了一次mRNA加强接种，所有人均免疫功能正常。

报告显示，复发期间观察到2起传播案例：

1、一名63岁男性患者在复发的3天内与两名家庭成员密切接触，之后这两人出现症状且检测为阳性。

2、一名67岁男性患者在第12天出现复发症状前与一名6个月大的家庭成员（男婴）密切接触15至30分钟，之后该婴儿抗原检测呈阳性，其父母抗原检测随后也呈阳性。

研究人员认为，这些案例说明Paxlovid治疗后复发并不罕见，而基因检测的结果显示复发不是由于毒株突变或感染其他毒株所致。同时，基于传播的产生，应对复发患者进行隔离直至抗原检测呈阴性。此外，研究人员指出以上案例都是基于症状复发，之后进行抗原检测呈阳性而被发现，目前尚不清楚无症状复发是否会发生以及发生的概率如何。

原因尚未可知

对于出现复发的原因，目前案例太少还不能得出确定的结论。

美国疾病控制和预防中心（CDC）表示，目前尚不清楚患者症状复发是否与Paxlovid有关，或者只是新冠病毒自然发展的一种情况。出于对复发患者可能传播病毒的担忧，建议服用Paxlovid的患者如果出现症状反弹，应重新隔离五天。

FDA方面表示，该机构正在评估完成Paxlovid治疗后病毒载量反弹的报告，并将在适当的情况下分享建议。

辉瑞方面，据路透社报道该公司在一封电子邮件中回应称正在监控数据，病毒量增加并不寻常但不一定与Paxlovid有关。辉瑞首席科学官Mikael Dolsten在近期的电话财报会议中表示：“我们在非常大的数据库中对患者进行监测，在其中一个超过30万Paxlovid服用者的数据库中，我们的报告显示这种情况的发生率约为0.005%或更低。”该公司高管指出，在辉瑞的Paxlovid临床试验中约有2%的患者出现反弹，无论他们是服用该药物还是安慰剂。Dolsten称：“这与Paxlovid并没有真正的关系，更多的是与需要清除病毒的个人有关”。

同时，辉瑞首席执行官 Albert Bourla表示，在某些情况下，是可能会出现反弹，那么就再服用一个疗程，就像用抗生素一样，如果初始剂量不能清除感染，医生通常会开出更多的抗生素。

不过，这一建议遭到了FDA的驳斥。FDA药品评估和研究主管John Farley回应称，目前没有数据支持更长时间给药的明显益处，也不能证明两个疗程就能解决复阳问题。同时有医生警告，增加Paxlovid的使用可能会增加病毒产生耐药性的风险。

耐药性只是一个时间问题

事实上人们一直在担心Paxlovid的耐药性问题，因为这是抗病毒药物基本都会遇到的难题。

Paxlovid是3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332与低剂量利托那韦(Ritonavir)的复方制剂，其中PF-07321332通过靶向新冠病毒的M蛋白（病毒复制必需的酶）来阻止病毒的复制，而利托那韦则有助于减缓PF-07321332的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持时间延长，增强其抗病毒活性。

目前的一种观点认为，Paxlovid没有那么快、那么容易产生耐药性问题。第一，Paxlovid针对的是病毒无法轻易改变的蛋白质，病毒产生的任何突变或修饰都可能损害其复制或存活的能力。第二，Paxlovid的推荐疗程目前是只需服用五天，这个时间较短，病毒不会发生显著变化。

辉瑞方面也做了相关的研究。辉瑞细菌疫苗首席科学官Annaliesa Anderson表示，辉瑞一直在考虑药物研发过程中的耐药性问题。一方面，研究人员通过含有低浓度PF-07321332的不同培养皿来观察耐药株出现的可能性，找到耐药株所需的时间、产生的不同株数量以及这些病毒的“适合程度”可以表明病毒在现实世界中逃避抗病毒药物的难易程度。另一方面，研究人员还对一个庞大的冠状病毒序列在线数据库进行了分析，以跟踪病毒的进化，查看其蛋白酶（Paxlovid的靶蛋白）是否发生了重大变化。而这两项研究都表明，尽管新冠病毒有可能对Paxlovid产生耐药，但这将是十分困难的。Anderson表示，自新冠疫情发生开始以来，蛋白酶的变化速度对比疫苗和单克隆抗体所针对的棘突蛋白要慢10倍。

牛津大学进化病毒学家 Katrina Lythgoe表示 ：“如果有个别病毒确实出现了抗药性，我的猜测是，这将不利于病毒的复制，它不太可能传播。”

不过哈佛/布里格姆病毒学专业实验室主任Jonathan Li认为“现在这么乐观还为时过早”。

罗格斯大学药物化学家Jun Wang对Omicron变异序列进行了分析，他发现了蛋白酶中25种不同的突变，其中没有一种能导致耐药，也甚至都不在与药物结合的蛋白质的部位，但是任何蛋白质中任何一点的变化都会影响结合的形状以及它与其他分子的相互作用方式。“每个人都明白这一点：耐药性不是一个如果的问题，而是一个时间的问题。”

如何减少耐药风险

能否减少耐药性发生的风险，这在很大程度上取决于药物的使用方式和使用对象，目前普遍的担忧在于三组人群：

1、没有进行完整的5天30片疗程的人群。这会使病毒暴露于亚治疗剂量中，促进耐药变异。

2、Paxlovid治疗后复发，继续服用第二疗程的人群。这给予了病毒更多机会来寻找抵抗策略，病毒接触药物的时间越长，就越有可能产生耐药性。同时Lythgoe认为，对于高风险的Paxlovid治疗复发患者，他们存在面临严重疾病的风险，而且由于感染的持续存在，患者的免疫系统难以自行抵御反弹，这种情况就有可能产生新的免疫逃避变体。匹兹堡大学药物政策和处方中心主任Walid Gellad表示，Paxlovid目前可能对高危人群处方不足，而对低风险人群处方过量。所有这些都可以为耐药性创造新的机会。

3、最复杂的群体是免疫功能低下的人群，这些患者将从Paxlovid治疗中获益最多，因为他们往往得不到足够的疫苗保护，但这些患者也最有可能促使耐药性产生。在整个大流行期间，研究人员发现免疫功能低下患者中的免疫抵抗变体不断增加，因为在这些患者体内，病毒有足够的时间与免疫系统进行周旋、抵抗而又不至于被完全清除。这也意味着，免疫功能低下的患者可能需要更长时间的Paxlovid治疗，或者进行联合治疗，在联合疗法下病毒生存的概率更低，突变产生耐药性的风险也更低。

Paxlovid，辉瑞预测全年销售220亿美元

2021年12月22日，FDA紧急批准了Paxlovid用于12岁以上且体重至少为 40 公斤人群，使其成为美国首个获批的口服新冠药物。

根据辉瑞发布的2022年Q1季报，Paxlovid已在全球60多个国家上市，在美国新冠口服药市场，达到了将近9成的市场份额。2022年Q1，Paxlovid生产了超过600万份，截至Q1季报发布，出货约800万份，2022年Q1，Paxlovid全球销售额约14.70亿美元，其中美国市场为10.15亿美元，全球其他市场为4.55亿美元。Paxlovid目前还处于市场开拓和销售爬坡期，辉瑞预测Paxlovid 2022全年生产将达到1.2亿份，全年销售为220亿美元。

参考资料

《Rapid Relapse of Symptomatic Omicron SARS-CoV2 Infection Following Early Suppression with Nirmatrelvir/Ritonavir》

《What to know about "rebound" in COVID symptoms after taking Paxlovid》

《Coronavirus hasn’t developed resistance to Paxlovid. How long can that last?》