信达生物贝伐珠单抗“出海”受挫 与Coherus终止合作

继PD-1信迪利单抗出海失利后，信达生物创新药国际化布局再次受挫。

5月6日，信达生物发布公告，终止与美国医药公司Coherus BioSciences,Inc.关于抗肿瘤药贝伐珠单抗生物类似药（IBI-305，商品名“达攸同”）的合作。这项合作最初于 2020 年 1 月 14 日达成，当时 Coherus 以首付款 + 里程碑款 4500 万美元的金额获得了 IBI-305 在美国和加拿大的商业化权益。此次终止合作，信达生物表示，本次商业决策是在评估贝伐珠单抗生物类似药北美市场动态以及受疫情持续影响开发延误后做出的。信达生物仍对该药物的疗效及安全性充满信心，本决定不影响IBI-305于其它地区的安排。信达生物将收回 IBI-305 于美国和加拿大的商业化权益，双方公司将共同配合权益过渡。

受上述消息影响，信达生物5月6日盘中跌超8%，目前总市值约286亿港元，较2021年2月下旬时的1400多亿港元，已缩水千亿。

达攸同，北美协议终止

贝伐珠单抗为重组抗血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体注射液，原研药为罗氏的安维汀，于2004年在美国获批上市，并成为罗氏旗下的支柱性产品之一，与罗氏的美罗华、赫赛汀一起被誉为“肿瘤三驾马车”。安维汀上市第一年的销售额为5.98亿美元，之后逐年增长，2018年达到72.02亿美元，位列2018年全球畅销药物榜第七位，不过之后随着专利到期，安维汀的市场份额被仿制药不断迅速蚕食，其2020年销售额约合54.3亿美元，同比下降25%，2021年该药全球收入继续下跌，同比降低近40%，仅达到33亿美元。

在中国，安维汀于2010年上市用于治疗转移性结直肠癌，之后陆续获批包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多个实体瘤适应症。2018年，贝伐珠单抗在中国的专利保护到期，其生物类似药开始陆续获批上市。2019年12月，齐鲁制药拿下贝伐珠单抗国内首仿，随后信达生物、恒瑞医药、博安生物、百奥泰、海正生物/贝达药业、东曜药业和复宏汉霖的贝伐珠单抗生物类似药也相继获批，此外，正大天晴和神州细胞也已递交了上市申请，贝伐珠单抗生物类似药竞争激烈。

信达生物是国内第二家拿下贝伐珠单抗生物类似药的企业。2020年6月信达生物的达攸同获批用于治疗晚期非小细胞肺癌和转移性结直肠癌，之后又陆续获批用于成人复发性胶质母细胞瘤，晚期肝细胞癌，上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌和晚期宫颈癌。截至目前达攸同共获批6项适应症。2021年，信达贝伐珠单抗销售额4.4亿元，成为信达生物第二大单品。

为了开拓贝伐珠单抗的海外市场，2020年1月，信达生物与Coherus签订合作协议，授予Coherus贝伐珠单抗在美国和加拿大的商业化权益，Coherus将就IBI-305的商业化权益支付信达生物首付款、里程碑付款4500万美元，未来基于IBI305销售情况还将支付双位数百分比的销售分成。2021年1月，信达生物与印度尼西亚生物科技公司PT Etana Biotechnologies Indonesia (Etana)关于达攸同签订合作协议，信达生物授予Etana该药品在印度尼西亚的独家许可。

目前，信达生物与Coherus的合作协议终止，达攸同出海受挫，若要继续出征北美市场，信达生物或需要重新寻求合作伙伴或者另谋他途。

创新药企，出海并非一帆风顺

近年来，国内创新药企纷纷出海，不过过程并不十分顺利，就今年而言还是坎坷更多一些。

信达生物方面，除了此次的达攸同，2月10日，在信达/礼来PD-1抗体信迪利单抗的FDA肿瘤药物专家委员会（ODAC）的审评会议中，会议以14：1的投票结果要求信达生物补充额外的临床试验，不被建议直接获批。3月24日，信达生物发布公告称，公司已经收到了FDA有关信迪利单抗上市申请审查的完整回复函，结果与肿瘤药物咨询委员会此前做出的决定一致。

5月2日，和黄医药发布公告称，FDA已就索凡替尼治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回覆函。2020年4月，索凡替尼获FDA授予取得快速通道资格，2021年6月30日FDA受理了索凡替尼提交的新药上市申请。此次FDA的回复信中，FDA认为当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。此外，与疫情相关的现场视察和日程安排，也是此次FDA做出决策的原因之一。

同样是5月2日，君实生物发布公告称收到PD-1特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信。2021年3月，君实生物向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌的BLA并获得FDA滚动审评。截至目前，FDA还没有批准过任何肿瘤免疫疗法作为鼻咽癌的治疗选择，若在美国获批，特瑞普利单抗的市场将得到进一步扩大。不过目前FDA给君实生物的回复信中要求进行一项质控流程变更，并表示FDA待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻，具体现场核查时间将另行通知，这也意味着特瑞普利单抗的在美上市将延期。

不过令人鼓舞的是，2月28日，传奇生物靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法西达基奥仑赛(cilta-cel)的生物制品许可申请(BLA)正式获FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。这也是首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法。

小结

国际化是本土创新药企的必由之路，尽管出海过程会遇失利，但最终仍需要向前迈进。对于出海遇挫的原因，根据中国商报网的报道，一位曾在FDA从事药品审评工作的人员表示，美国更看重临床试验的设计以及临床试验的结果。目前尚处于临床开发阶段的中国药物的美国上市申请中，大部分主要或完全呈现的是来自中国的临床试验数据。同时，一位曾在跨国药企任职的相关工作人员表示，在美国相关监管机构看来，中国和美国病人在病种、用药管理方面有较大差异，所以监管机构会格外看重临床试验数据。另外，与已经上市的药物同质化的新药也会被相关监管机构拒之门外，尽管新药的价格可能会更低，但降价过多的新药还会引起反垄断调查。美国市场更看重药物对应的适应症和药物的安全性。