恒润达生与上海科技大学达成“可循环CAR(Recyclable CAR)”技术专利转让合作

近日，恒润达生以专利独家授权许可方式从上海科技大学引进了王皞鹏教授团队的“可循环CAR(Recyclable CAR)”技术，并在上海科技大学举办的第三届创新创业大会上首个上台签约。

CAR-T疗法是通过在患者自身T细胞上表达嵌合型抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR），使其能够识别并杀伤癌症细胞的一种肿瘤免疫疗法。CAR-T疗法已在多种恶性B淋巴肿瘤中展现出令人瞩目的疗效，截至目前全球范围内有三款CAR-T细胞疗法获批上市，分别是：诺华公司的Kymriah和凯特公司的Yescarta和Tecartus。然而作为一种新的疗法，CAR-T治疗也有其局限性。临床数据显示，高达30%-50%经CAR-T治疗的病人会出现肿瘤复发的现象，并且大多数患者会在其治疗后一年内出现复发。导致患者肿瘤复发的原因有多种，其中CAR-T细胞的体内持续活性（in vivo persistence），即CAR-T细胞在患者体内存活时间的长短，是一个决定性的因素。因此，如何提高CAR-T细胞的持续活性成为当下的研究热点。

据悉，此次上科大转让给恒润达生的“可循环CAR(Recyclable CAR)”技术，是由上海科技大学王皞鹏课题组联合中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦实验室、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院吴海涛课题组共同研究的成果，并曾将其研究成果发表在Immunity杂志上，且已申请了发明专利和PCT专利。

据相关报道介绍，该项研究中，研究人员首次证明了CAR受体在结合肿瘤抗原后会发生泛素化修饰及溶酶体介导的CAR的降解，从而导致细胞表面CAR受体水平显著下调。

研究人员进一步把CAR胞内段的泛素化位点赖氨酸K突变为精氨酸R（CARKR），阻断了CAR的泛素化修饰及溶酶体的降解，抑制了CAR的下调过程。

改造后的CAR相较于传统的CAR能够赋予T细胞更强的抗肿瘤效果和持续活性，进一步的机制性探索发现，改造后的CAR在T细胞中循环（recycling），并在激活后富集在胞内内体（endosome）中，其胞内段4-1BB结构域仍然结合着信号传递分子TRAF2，在胞内执行信号传递功能，因而增强了4-1BB下游信号，促进了T细胞的代谢重编程（提高线粒体的生成及氧化磷酸化代谢）及中央型记忆T细胞的分化。

研究团队将这种全新的设计命名为可循环CAR（Recyclable CAR）。这些结果为后续可循环CAR的临床验证提供了坚实的基础。

肿瘤抗原的结合导致CAR受体的泛素化修饰，泛素化的CAR受体被运输到溶酶体进行降解；可循环CAR受体不再被溶酶体降解，而是聚集在“内体”中进行信号转导，并且被输送回到CAR-T细胞表面，促进了CAR-T细胞抗癌活性。

研究数据显示，这种新型的可循环CAR(Recyclable CAR)技术可以大幅度提高CAR-T细胞在体内续存能力，并促进杀伤型CAR-T细胞向记忆型CAR-T细胞的转化，从而有效地增强CAR-T细胞的长效杀肿瘤活性，提高其抗肿瘤的效果。

可循环CAR(Recyclable CAR)技术在未来转化应用上，不仅可以用于提高针对血液瘤的CAR-T产品的疗效、抑制复发率，还可以用于提升针对实体瘤的CAR-T产品的疗效。可循环CAR(Recyclable CAR)技术的引进将帮助恒润达生在下一代产品管线布局方面取得更多的突破。

恒润达生是一家以肿瘤免疫治疗技术研发和应用为突破口的生物科技公司。该公司已形成以CAR-T技术为主导，UCAR-T细胞治疗项目、TCR-T细胞治疗项目、溶瘤病毒疗法等多个研发项目并行推进的研发格局；在Clinical trial上注册多个CAR-T临床试验。在CAR-T研发领域，恒润达生已获批3张CAR-T临床批件，三个注册临床项目同步在国内知名三甲医院开展临床试验。2020年10月恒润达生提交的国内首个双靶点CAR-T产品临床申报已获CDE受理。此次与上科大的战略合作，将进一步推动恒润达生在血液肿瘤治疗领域的探索，推进公司在市场更广阔的实体瘤治疗技术领域的突破。