国内外双特异性抗体产业发展现状及趋势

随着抗体药物研发技术的飞速发展，新型抗体药物种类——双特异性抗体也迎来研发热潮。截至目前，全球已有超过30个不同的技术平台可用于设计、开发双特异性抗体，设计的双抗分子结构超过60种，有3个双特异性抗体已获批上市。本文上篇聚焦双抗发展历程、国内外代表性双抗药物结构与技术平台，下篇会进一步介绍国内外双抗的临床研究现状及趋势。

一、双特异性抗体概述

双特异性抗体（BsAb，简称双抗），其拥有两个不同的抗原结合位点，可以同时和两个靶抗原或一个抗原两个不同表位点结合，在发挥抗体靶向性的同时，另外介导一种特殊功能的作用，如图1所示。

图1  双特异性抗体作用示意图（以肿瘤治疗为例）

根据双抗的结构可以将其分为IgG类亚型（结构类似普通抗体）和非 IgG 类亚型（一般无Fc结构，体积小于普通抗体）两种，各类别下都具有多种不同的结构形式，其结构代表组成和对应特点如图2所示。目前通过基因工程可以得到超过60种形式的双抗，研究人员可以根据产物要求来调整结构的大小、化合价、灵活性、半衰期和体内分布。

与普通抗体相比，双抗具有特异性高、靶向性强、产量高、稳定性好、用量少、毒副作用少的优点，在肿瘤的临床治疗意义重大。

图2  不同结构双特异性抗体的分类及特点

二、双抗发展历程

双抗发展历经初始期、突破期与快速发展期三个阶段，形成了从概念提出到临床试验乃至临床应用的发展路径，如图2所示。

图3  双特异性抗体发展的概念创新和技术创新时间线

1. 双抗发展初始期：从概念走向临床试验

双特异性抗体双靶向的特点（指能同时特异性靶向两个抗原或一个抗原的两个不同表位）使其具有巨大的治疗前景。早在1960年，就有科学家提出双特异性抗体的概念。1970-1980年间，随着杂交瘤等技术的发明改进，科学家得以制备出不同结构的双抗分子。随后的30年，不同结构的双抗分子被不断设计出，并逐渐走向临床试验。

2. 双抗发展突破期：超越时代的首款双特异抗体

2009年，欧盟批准了第一个治疗性双特异性抗体——Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其结构为三功能双特异性抗体（Triomab），用于治疗癌性腹水。

在Catumaxomab临床开发的2000年初期，免疫疗法的概念尚未成熟，很多人无法相信肿瘤免疫疗法拥有较好的治疗效果，这使得Catumaxomab的临床开发受到了时代认识所限。同时，出于对研发成本、速度的考虑，该产品在临床开发时未选择治本的腹腔转移癌适应症，而是选择了腹水消退，腹水消退的适应性使得许多医生将其定位为副作用明显的辅助性用药，这很大程度上也为后来Catumaxomab的销量不佳埋下伏笔。

2009年，Catumaxomab获批上市，由于其所有权公司费森尤斯的战略转型，使公司未针对该产品建立专业的销售团队，也未对该创新性产品制定合理的价格和营销方案，更未充分将药物对延长病人生存期的疗效作为主要亮点推广，这直接导致了此药在商业上的惨败。2009年，Catumaxomab销售额仅为166万美元、2010、2011和2012年分别为332、443、454万美元，惨淡的销售数据使Catumaxomab于2017年暂时退出市场。

3. 双抗发展快速期：快速审批加速双特异抗体上市

2014年，FDA快速批准了第二个双特异性抗体药物Blinatumomab（靶向CD3和CD19），它也是第一个获批的靶点为CD19的药物。Blinatumomab用于治疗急性B淋巴细胞白血病，其较好的临床结果重新激起了业内对双特异性抗体的兴趣和投资。2016年该药销售额为8500万美元，2017年达到1.75亿美元，较其前辈Catumaxomab有显着增长。

除了癌症，炎症性疾病也一直是双特异性抗体临床开发的重点。2017年11月，FDA快速批准了第三个双特异性抗体Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），血友病成了双特异性抗体首个获批的非癌症适应症。

目前，很多团队也在探索双特异性抗体在其它疾病领域的治疗潜力，如糖尿病、HIV感染、其它病毒和细菌感染、阿尔茨海默症、骨质疏松症等。

三、国内外双抗研发主要公司及其技术平台

与通常意义上的抗体分子不同，双特异性抗体在自然状态下并不存在，需要通过重组DNA或细胞融合技术人工制备实现。因此，双抗的分子结构设计是非常重要的关键点，即双抗的技术平台是双抗技术核心。

目前全球正在使用的技术平台超过30个，根据临床试验统计，目前应用最多的技术平台是BiTE和Triomab。此外，临床上应用较多且具发展潜力的技术平台还包括TandAb、DART、Nanobody和Crossmab等。

根据双抗治疗作用机制，可将这些技术平台大致可以分为3类：

（1）免疫细胞的招募和激活：表现为双抗靶向肿瘤细胞表面抗原的同时识别T细胞或NK细胞表面受体将免疫细胞招募到肿瘤细胞附近诱导免疫反应，如Triomab(Removab)、BiTE (Blincyto)、DART和TandAb等。

（2）受体共刺激或抑制：利用双抗拮抗2种或多种信号传导配体，避免逃逸机制从而改善治疗效果，如DVD-Ig、DAF、2-in1-IgG、Tv-IgGs和Crossmab等。

（3）促进蛋白复合物形成：比如罗氏的Emicizumab可同时结合凝血级联酶促反应中的凝血因子IXa和凝血因子X，桥连FIXa与FX，促进FXa的产生，产生凝血反应。

国内部分企业也在积极布局双抗业务，代表性技术平台有5个，包括键能隆的iTAB、天演药业的动态精准抗体技术DPL、友芝友的Ybody、康宁杰瑞的CRIB以及岸迈生物的FIT-lg。其中，岸迈生物的FIT-lg平台也通过技术授权的方式被信达生物使用，其创始人吴辰冰也是雅培DVD-IgG技术平台的发明人。

表1  相对成熟的双特异性抗体技术平台

四、小结

双特异性抗体是抗体药物领域较新的一个概念，被视为治疗肿瘤的第二代抗体疗法。随着抗体药物研发技术的飞速发展，新型抗体药物种类——双特异性抗体也迎来研发热潮。

截至目前，全球已有超过30个不同的技术平台可用于设计、开发双特异性抗体，设计的双抗分子结构超过60种，有3个双特异性抗体已获批上市。在经历了从概念到临床试验，超前设计受时代所限，到如今多个双抗获得快速审批，国内外多家企业正加速双抗药物的研发进程，持续的热情将快速推动国内外双抗行业发展。

五、全球双特异性抗体临床研究进展

临床试验数持续走高，临床试验主要集中于1/2期，研究聚焦肿瘤适应症。据Nature的双抗综述《Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline》统计，截至2019年3月，全球商业化临床研究阶段的双特异性抗体药物数量超过85个，其中应用于肿瘤及癌症适应症的双抗分子超过85%，见图1。

图1  双特异性抗体临床研究启动情况

图片来源：Nature Reviews Drug Discovery

根据每年双特异抗体临床试验启动统计数据来看，自2014年起，每年新启动的双抗临床试验数量快速增长，且药物适应症以肿瘤为主。2017年、2018年新启动临床试验的双抗分子适应症为癌症的超过95%，见图2。

图2  每年双特异性抗体临床研究的启动情况

图片来源：Nature Reviews Drug Discovery

六、全球双抗临床研究代表性靶点及适应症

1.肿瘤相关适应症：T细胞募集机制为主，免疫检查点成研发热门

双特异性抗体中最典型的机制是重定向效应T细胞的细胞毒性活性，以特异性地消除肿瘤细胞。通过这种方法，T细胞通过由T细胞结合域和肿瘤结合域组成的双特异性抗体与肿瘤细胞建立了物理连接。

（1）在T细胞结合域方面，T细胞参与的双特异性抗体主要通过结合TCR复合物中的CD3ε激活T细胞。在《Nature》统计的86个临床在研双特异性中，约有一半的双抗应用了这种机制。

（2）在肿瘤结合域方面，目前大多数双特异性抗体的靶点是已知靶点，如CD19、CD20、CD33、CD38、BCMA等等，临床试验主要集中在1/2期。

表1  肿瘤相关适应症双特异性抗体在研情况（典型）

数据来源：Nature Reviews Drug Discovery

由于免疫检查点抑制剂CTLA-4、PD-1和PD-L1单抗的临床成功，且有实例显示靶向免疫检查点单抗的联合治疗效果优于同等情况下单独使用一种药物，（例如，与CTLA-4抗体ipilimumab单药治疗相比，ipilimumab与PD-1抗体nivolumab的联合治疗改善了黑色素瘤患者的生存结果），因此针对免疫检查点的双特异性抗体也开始成为研发热点。

根据现有研究支撑，以免疫检查点为靶点的双抗多被设计为一个靶点为PD-1或PD-L1，另一个靶点是CTLA-4、LAG3或TIM3等。但值得注意的是，联合治疗也显着增加了免疫相关不良事件，因此提高双抗的安全性在今后的研究中也格外重要。

2.非肿瘤相关适应症：覆盖领域广，临床研究主要集中在早期

除肿瘤适应症外，科学家们也在不断探索双特异性抗体在其它疾病领域的治疗潜力，如HIV感染、病毒和细菌感染、骨质疏松症、糖尿病、自身免疫缺陷病等。目前非肿瘤适应症代表性双抗研究仍主要集中于临床1/2期。

表2  非肿瘤相关适应症双特异性抗体在研情况（典型）

数据来源：Nature Reviews Drug Discovery

七、国内双特异性抗体发展现状及趋势

1. 抗体药企业加速布局，长三角地区成主要集聚区

国内双抗公司中，一部分是上市公司及其专注新药研发的子公司，如恒瑞医药、丽珠医药的子公司丽珠单抗，双鹭药业参股公司康明百奥，复星医药子公司复宏汉霖，安科生物控股公司博生吉等。

另一部分是深耕于抗体药物的创新企业，如天演药业、友芝友、康宁杰瑞、健能隆等。据统计，依托抗体药物产业的蓬勃发展，国内目前从事双特异性抗体药物研发的企业近40家，主要分布在长三角地区，其中以张江生物医药基地、苏州工业园区为主要集聚地。

2. 国内研究处于早期阶段，临床试验主要集中于1期

国内信达生物、友芝友、康宁杰瑞是双抗产品布局较多的公司，其核心双抗产品均已进入临床研究阶段。截至2019年8月，国内已有14款双特异性抗体通过CDE审批进入临床试验阶段，但目前研究主要集中于临床1期阶段，距离药物商品化还需要时间。

值得注意的是，全球第一个获批上市的双抗Catumaxomab在因销售不佳等原因2017年退市后，可能于近2年重新上市。目前，凌腾医药已于2019年9月向药监局递交了临床III期申请，适应症为不适合全身性化疗的伴腹膜转移胃癌。后期随着临床试验的推进，凌腾医药将在欧洲、中国、中国台湾和韩国等国家地区开展国际多中心III期临床试验，争取早日推动Catumaxomab重新上市。

表3  国内进入临床试验阶段的双特异性抗体名单

数据来源：火石创造数据库

3. 投资和合作开发热潮不断，促成双抗领域入局新模式

自2018年下半年以来，国内外“双特异性抗体”领域的投资事件和合作开发愈发活跃。药明生物通过授权为多家公司提供新药开发的技术平台WuXiBody?。

同时，国内陆续有企业合作开展组合疗法研究。今年初，康宁杰瑞与东阳光研就共同开发PD-L1–CTLA-4 (KN046) 联合对甲苯磺酸宁格替尼用于治疗肝细胞癌的组合疗法达成合作，共同推进药物在中国大陆的临床开发与商业化。4月11日，天境生物与罗氏宣布开展双特异性抗体TJD5与Tecentriq的联合用药临床研究。

随着双特异性抗体开发技术的不断成熟，产品线综合性的提升，国内更多大型药企将以投资或合作的方式陆续进入双抗领域。

表4  2018—2019年双特异性抗体领域投资合作典型案例

数据来源：根据公开资料整理

八、小结

尽管与单抗相比，双特异性概念较为复杂，在双抗研发的不同阶段都充满未知的挑战，但其作为新型药物仍让科学家们兴奋。随着国内外制药巨头企业陆续布局双抗研发管线，双特异性抗体的临床研究数目，投资及合作开发项目不断增多。

目前除了已上市的3个双抗药物，其余双抗的研究仍较多的集中在临床1/2期，实现大规模商业化仍需一段路要走。虽然困难重重，但我们有理由相信，随着抗体技术的不断更迭，未来会有更多疗效优于普通抗体的双抗走入市场。

参考文献/资料：

[1] Aran F, Maarten L, Janice M,et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019，18(6):585-608.

[2] Nisonoff A , Wissler F C , Lipman L N . Properties of the Major Component of a Peptic Digest of Rabbit Antibody[J]. Science, 1960, 132(3441):1770-1771.

[3] Roland E,  Ulrich B .Bispecific antibodies [J]. Drug Discovery Today,2015，20(7):838-847.

[4]Nature双特异性抗体最新综述：全球管线、靶点、作用机制 [EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/Hst4fVVIwWbjLkXph0b3cQ

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《双特异性抗体热潮》