图表汇总：实体瘤CAR-T当前的挑战、策略和临床试验

嵌合抗原受体(CAR)T细胞是一种令人兴奋的、新的癌症治疗方式，迄今为止，全球范围内已有两种靶向CD19的CAR-T疗法成功上市，用于治疗某些B细胞恶性肿瘤。

CAR-T疗法在血液恶性肿瘤中的成功案例，孕育了将这些“活性药物”的使用扩展到实体瘤的希望。每年实体瘤的新发病例远超血液肿瘤，但在CAR-T临床试验中占主角的仍然是血液肿瘤，并且CAR-T在血液学环境中的成功尚未转化为实体肿瘤环境中的显着水平的客观临床反应。

预测2019年美国新发癌症病例的比例(左)和CAR-T临床试验针对的癌症类别(右)（图片来源：BioDrugs）

关键点：

大约三分之一正在进行的CAR-T临床试验评估用于治疗实体瘤；

靶向实体瘤的CAR-T疗法尚未表现出与血液癌症相似的临床反应；

CAR-T领域的当前焦点是开发用于克服免疫抑制性肿瘤环境、肿瘤可及性和浸润以及CAR-T功能优化的方法和技术，以改善实体瘤的治疗。

实体瘤障碍

CD19特异性CAR-T令人印象深刻的临床反应可能依赖于肿瘤细胞上靶向抗原的高水平表达以及淋巴癌细胞的外周分布，从而实现T细胞介导的消除的可及性和易感性。

与B细胞恶性肿瘤不同，实体瘤塑造的肿瘤微环境(TME)不仅限制淋巴细胞的转运和浸润，还下调了它们在肿瘤部位的活性、扩增和持久性。TME代表由异常脉管系统、基质细胞、免疫细胞(包括调节性T细胞[Tregs]/髓样抑制细胞[MDSCs]/肿瘤相关巨噬细胞[TAM])和细胞外基质形成的错综复杂的细胞和分子免疫抑制网络，其特征是氧化应激、营养耗竭、酸性pH和缺氧。

除了免疫抑制性TME和缺乏独特和均质表达的肿瘤抗原之外，实体瘤中癌细胞群的固有可塑性和靶抗原丢失变体的选择性生长增加了额外的复杂性，为CAR-T疗法的有效性提供了进一步的挑战。

策略

为了应对这些挑战，额外工程和联合疗法的使用有可能赋予CAR-T细胞治疗产品克服TME免疫抑制所必需的新特性。然而，由于实体瘤具有累积防御保护其免受免疫攻击，因此仅消除一种抑制因素可能不会使CAR-T的整体有效性中发生显着变化。

为了应对这些挑战，对CAR-T的额外工程和联合疗法的使用有可能赋予细胞治疗产品克服TME免疫抑制所必需的新特性。然而，由于实体瘤具有累积防御保护其免受免疫攻击，因此仅消除一种抑制因素可能不会使CAR-T的整体有效性中发生显着变化。

此外，至关重要的是，增强CAR-T功能的努力不应损害安全性，理想情况下还应结合严格的工具，以便在部署到患者体内后对其活动和持久性进行空间和时间控制。

下表描述了一些CAR-T治疗实体瘤的策略，其重点是同时解决多个逃避机制并广泛适用于不同的实体瘤适应症。

实体瘤CAR-T临床试验概况

截至2019年5月，在ClinicalTrials.gov注册的大约总共510个CAR-T临床试验中，160个已完成或正在进行的CAR-T临床试验针对实体瘤，其中64％在I期，30％在I/II期，3%在II期，2%是长期随访，1%是回顾性研究。

研究最多的靶点是间皮素(mesothelin)、GD2(二唾液酸神经节苷脂)、HER2(表皮生长因子受体2)、MUC1(粘蛋白1)、CEA(癌胚抗原)、GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)和EGFRvIII(表皮生长因子受体[EGFR]的变体III)。

针对实体瘤的CAR-T临床试验 (按靶点和阶段)（图片来源：BioDrugs）

结语

近年来，科学家们已经做出了相当大的努力来开发新的方法来克服实体瘤障碍，并采用优化策略用于针对这些特定适应症的CAR-T疗法。尽管有一些积极的结果，但几乎没有证据表明CAR-T疗法可以作为实体瘤患者的标准治疗选择。因此，一个关键问题是，在使用个别优化策略的情况下，当前CAR-T结构是否能够绕过所有障碍？或者，这些CAR-T是否需要在其架构中进行额外的根本性改变，以最终实现对抗实体瘤的使命？我们期待着，越来越多的临床前/临床数据能拼凑成一幅完整的拼图，展示CAR-T治疗实体瘤的真实能力。

参考出处：

Springuel, L., Lonez, C., Alexandre, B. et al. BioDrugs(2019). https://doi.org/10.1007/s40259-019-00368-z