我国首个用于治疗实体瘤的CAR-T产品获临床默示许可

近日，科济生物宣布，公司在研产品GPC3靶向的CAR-T细胞用于治疗GPC3阳性实体肿瘤的临床试验申请已通过了国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）的默示许可（受理号CXSL1700203），该许可也是我国首个用于治疗实体瘤的CAR-T细胞药物临床试验许可。

公开资料显示，2015年，上海交通大学医学院附属仁济医院发起了全球首个针对GPC3靶点治疗晚期肝癌的探索性CAR-T临床试验，所用CAR-GPC3T细胞由科济生物制备和提供。在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，双方公布了这一研究结果，首批参与研究的13名患者中，已经有2名经治疗后3年所有肿瘤相关指标完全正常。

另外，2018年9月8日，科济生物在美国波士顿CAR-TCR峰会公布了CAR-T细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据：在接受治疗的12名患者中，有8名患者出现不同程度肿瘤消退，特别是在一个经过改良的治疗亚组中，按照 RECIST 1.1标准，6名患者有5名达到客观缓解（其中1名待确认客观缓解），包括1名完全缓解。

CAR-T细胞治疗实体肿瘤是全球性难题，原因是实体瘤比血液肿瘤免疫抑制机制更复杂。相较于血液瘤，实体瘤可以分泌趋化因子如CXCL12和CXCL5，阻止CAR-T细胞抵达肿瘤。同时，实体瘤细胞分泌极少帮助CAR-T细胞转运的CXCR3 和CCR5配体，这两个因素使 CAR-T细胞到达实体瘤部位的路途困难重重。实体瘤还有另一个特点是其微环境中存在大量的纤维基质和免疫抑制细胞，同时通过物理屏障和免疫屏障保护肿瘤组织、抵抗免疫细胞的攻击。在肿瘤的微环境中，物理屏障和免疫屏障都会对免疫产生影响，物理屏障如胰腺癌肿瘤微环境中透明质酸含量明显增多，类似的物理屏障可妨碍CART细胞的浸润，浸润T细胞存活困难、激活障碍，免疫屏障如肿瘤细胞上的免疫检查点受体可通过与T细胞上的配体相结合，抑制T细胞发挥抗肿瘤作用，还有实体瘤缺乏如CD19、CD20等理想的特异性标记，也使得CAR-T细胞很难发挥强大的杀伤力。

2019年1月10日，上海细胞治疗集团宣布，其申报的以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗新药“非病毒载体CD19 CAR-T细胞注射液（BZ019）”正式获得临床试验受理，最快将于2019年4月底进入临床。这也是国内第1家、国际上第3家非病毒载体系统制备的CAR-T细胞治疗新药获得IND受理的案例，相对于普遍使用病毒载体系统而言，非病毒载体在安全性、疗效和成本上有优势。不过，这项申请针对的依然是血液瘤（BZ019获得受理的适应症为CD19阳性的成年复发或难治性弥漫大B淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤及发生转化的滤泡性淋巴瘤）。

此前，全球最大的临床试验注册库ClinicalTrials.gov数据显示，截至2018年，登记在册的CAR-T项目总共244个，其中，中国以133个在数量上超越了美国的72个，其适应症大部分为血液肿瘤，且仍在向其他血液肿瘤扩展，如滤泡性淋巴瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤等。多家企业CAR-T产品在血液流瘤赛道争夺，使得该市场空间相对较小，而细胞治疗的实体肿瘤市场空间巨大，有观点指出，从血液瘤延伸至实体瘤会是CAR-T研究的一个大趋势。

另值得一提的是，截至目前，自2018年3月，南京传奇生物科技有限公司的CAR-T疗法LCAR-B38M 成为我国首个获批临床试验的CAR-T细胞产品以来，截至目前，我国已有8个CAT-T细胞治疗产品获批临床。

有行业人士预测，如果参考FDA对诺华和Kite的批准时间（2017年，FDA批准了诺华治疗白血病的Kymriah和Kite Pharma治疗淋巴瘤的Yescarta先后上市，定价分别为47.5万美元/次疗程和37.3万美元/次疗程），CAR-T疗法大概率可以在国内免III期有条件上市，将大大缩短上市时间，国内做得好的企业，产品预期3-5年内可以上市。

在价格方面，有药企人士表示，由于CAR-T工艺比较复杂，因此企业研发的目标在于改进工艺、把CAR-T价格降低，力争将终端价格控制在30万-40万元人民币，这是骨髓移植的价格，CAR-T的治疗价格是可以与其进行对比的，这也是跟医生沟通后认为比较合理的落地价格。