解析诺华收购Endocyte的原因

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18日，诺华宣布以每股24美元、总值21亿美元（溢价54%）收购Endocyte，获得其小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。这个产品是Endocyte去年以1200万美元首付从德国公司ABX收购，在一个PSMA阳性晚期转移前列腺癌患者的二期临床中PFS和OS分别为7.6和13.5个月。现在一个叫做VISION的三期临床正在进行中，FDA已经同意放射进展生存（rPFS）可以作为OS的代替一级终点，增加试验成功机会。

药源解析

ADC是过去10年制药界的一个主要技术平台，但靶向肿瘤细胞也可以利用小分子。Endocyte是较少开发小分子-药物偶联的企业之一，最早是用叶酸药物偶联治疗叶酸受体高表达肿瘤。与有些抗体类似，叶酸与其配体结合后也会被内吞、因此可以递送高毒性化疗药物。Endocyte2012年曾与默沙东达成总值十亿美元的合作，共同开发当时的主打产品Vintafolide。这个产品曾获得EMA有条件批准用于叶酸受体阳性耐铂类药物卵巢癌，在肺癌二期临床也显示一定疗效。但2014年Vintafolide错过卵巢癌三期临床的PFS终点后默沙东退出，Endocyte举步维艰。去年9月买了Lu-PSMA-617这张彩票，咸鱼翻身令不少人小吃一惊。

诺华继去年以39亿美元收购了法国生物技术公司Advanced Accelerator Applications （AAAP）后积累了靶向化疗药物的运作经验、包括镥177的生产。AAAP开发另一个小分子-镥177偶联药物Lutathera，是一个镥177与长效增长素抑制激素类似物octreotate的偶联物，用于治疗神经内分泌瘤（GEP-NET）。该产品继去年上市后增长不错，上个季度销售达到1.4亿美元，有望成为重磅药物，这是诺华收购Endocyte的一个主要原因。加上Lu-PSMA-617诺华在靶向放疗、尤其镥177领域已经成了最大一路诸侯。

靶向放疗和ADC一样思路是很淳朴的，就是把无限的毒素有目标地放到有限的肿瘤细胞中，但是这个领域也和ADC类似进展没有想象的快。除了选择性问题、放射性药物使用不方便，另外以抗体作为靶向分子的免疫毒素因半衰期较长所以副作用较大。几年前葛兰素因为收购的Bexxar（碘131/CD20抗体偶联物）使用不方便终止了该产品的销售，虽然Bexxar在NHL应答率高达70%。拜尔收购的Xofigo是第一个显示生存优势（前列腺癌）的放射性同位素药物，但这个产品并无靶向配体，是利用镭和钙同族所以选择性被骨组织吸收。Lu-PSMA-617和Lutathera都是小分子偶联药物，蓄积问题相对较轻、逆转迅速。

放疗药物受放射性元素半衰期的限制都有货架寿命短的问题、镥177的半衰期为一周左右，所以生产配送需要特殊设计、使用也需特殊培训。Xofigo已经上市多年是个比较成熟产品、但销售不算理性，目前销售约4亿美元。虽然Lutathera市场表现不错，但mCRPC不比NET，竞争非常激烈。Zytiga、Xtandi两个巨无霸占据大半江山，对标准疗法改进明显。很多后来的新机理药物难以做出临床优势，Lu-PSMA-617要想挑战这两个产品难度很大 。虽然80%以上mCRPC患者表达PSMA、适用人群不小，但很多正常组织也表达这个蛋白，安全性是个隐患。已有二期数据虽然不错，但这个药的真正价值需要VISION明年年底结束时才能知道。

来源：美中药源