痛风新药研发策略浅析

痛风的基本状况

痛风为全球常见疾病，据流行病学统计，20 世纪90年代欧美高尿酸血症的患病率报道为 2%-24%，美国 1993年报道的高尿酸血症的患病率为10.1%，中国2008年统计高尿酸血症整体患病率为13.2-21.04%。世界各地痛风总患病率介于0.13-15.3%之间，全球年发病率在0.20%-0.35%之间。欧美国家痛风和高尿酸血症的发病率明显高于其它国家，且呈逐年增加的趋势。其中，美国痛风患者患病率约为3.9%?（据此估算，美国大约有830万患者），中国痛风患者人数至少1700万人。

痛风(gout)是一种单钠尿酸盐(monosodium urate，MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与瞟呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损，也常伴发代谢综合征的其他组，如腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病以及心血管疾病。主要以高尿酸血症、急性痛风性关节炎反复发作、痛风石沉积、慢性痛风性关节炎和关节畸形、肾实质性病变和尿酸石形成为特征。

因此对于痛风的治疗，控制人体的血尿酸在目标水平是防治痛风最根本、最关键的措施。

治疗现状及临床未满足需求

尽管有一些的治疗方案，但痛风的治疗效果并不理想。基于痛风形成的机制，如果降尿酸药物无法将所有患者的血尿酸控制到5 mg/dL以下的正常水平，是无法从根本上解除痛风发作的。但是目前临床现有的药物无论是单独给药还是联合给药，剂量达到了无法耐受的水平，仍然无法在临床将痛风患者的血尿酸水平降至5 mg/dL以下解决临床未满足需求。

基于目前还没有与人体有关联的动物药效学模型来评价降尿酸的药物，所以痛风及高尿酸血症领域的新药研发不算活跃，目前所用的还是60年代研发出来的苯溴马隆，别嘌醇，秋水仙碱以及一些复方制剂。2000年之后，痛风及高尿酸血症领域在全球范围内也只批准上市了2个新药，分别是日本帝人制药所研发的非布司他（Febuxostat）以及阿斯利康所开发的来辛奴拉（Lesinurad）。

痛风领域的新药研发主要还是集中在：以嘌呤代谢关键酶为靶点的降尿酸药物，以肾小管尿酸转运体为靶点的降尿酸药物以及尿酸氧化酶这3个方向。而这些新药中，以促进尿酸排泄的药物最多，包括FDA最近批准上市的Lesinurad。

别嘌醇现在是用于治疗痛风的一线药物，具有较强的降尿酸效果，但别嘌醇会引起严重的过瘾反应以及一直骨髓造血功能等不良反应。 非布司他（Febuxostat）是治疗高尿酸痛风症新药，日本帝人制药（Teijin）所开发的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，它可以降低高尿酸血症痛风患者血液中的尿酸水平，而不抑制其它参与尿酸通路的酶，因此安全性相比别嘌醇更高。该品于2008年获得欧盟上市批准，被授权给法国益普生（Lpsen）公司开发欧盟市场，商品名Adenuric。2009年2月获得美国FDA批准，商品名Uloric，被授权给日本的武田（Takeda）公司开发美国市场。这是近40年来FDA批准的第一个用于治疗高尿酸症的痛风药物。该品于2012年被《美国高尿酸血症痛风诊疗指南》推荐为一线用药。

对于促尿酸排泄的药物，目前世面上的非常有限，仅有：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮、来辛奴拉（Lesinurad）几个，而苯溴马隆对肝脏有损伤，丙磺舒和苯磺唑酮均有抑制造血功能的严重不良反应，来辛奴拉（Lesinurad）是阿斯利康于2012年收购Ardea Biosciences所获得的一个3期临床产品，主要可以联合别嘌醇用于针对血尿酸过多而引起的痛风，提高难治性痛风的应答率。Lesinurad是一种尿酸选择性再吸收抑制剂，可降低尿酸的产生，同时增加尿酸的排泄。该品于2015年12月获得美国FDA批准，2016年2月获得欧盟批准。目前阿斯利康把美国，欧洲，拉美三个地区的销售已经授权许可出去。

尿酸氧化酶能把尿酸转化为溶于水的尿囊素，使其更容易随尿液排出体外，它存在于大多数啮齿类动物体内，但人类在进化过程中缺失了尿酸酶的表达，因此只有通过引入外源性尿酸酶，促进尿酸分解，从而达到治疗痛风的目的。培格洛替酶在美国和欧洲被开发和应用，它经静脉给药用于治疗严重的难治性痛风。

因此，找到能够将所有患者的血尿酸控制到正常水平5 mg/dL以下的降尿酸新药，才能够从根本上解决痛风的发作问题，基于现有药物均无法实现这个目标，因此这是目前痛风适应症在临床上的明确的未满足需求。

痛风新药发现的策略

动物与人尿酸代谢途径不同，动物数据和人无法直接关联，这是痛风新药发现的主要屏障。

现有的高尿酸血症动物模型主要分为2类，一类为啮齿类（大小鼠），一类为禽类。啮齿类动物虽然为哺乳动物，但是由于其有尿酸酶，体内尿酸可降解为尿囊素，尿囊素无毒，水溶性好，不会在组织沉积造成损伤，故大多数动物是无高尿酸血症和痛风的。而人类体内缺乏尿酸酶，不能将嘌呤代谢产尿酸分解，使得高尿酸血症和痛风成为人类较特殊的疾病。因此我们选用常用的啮齿类并不合适。虽然禽类嘌呤代谢途径与人相似，均以尿酸为最终代谢产物，但种属与人类相差较远，且普通实验室饲养困难，用药物在禽类模型的药效结果推断人体药效结果不可靠。

非布司他较别嘌醇研发晚了40余年，是通过结构改进得到的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，提高了化合物对靶标的选择性，显著改善作用靶点有效性达400倍（Ki 0.7 vs 280 nM），大鼠降尿酸效果改进3倍以上。然而，临床试验中并未发现明显差异，美国FDA批准的40 mg规格剂量对应的有效性较别嘌醇300 mg剂量仅为非劣效，达到临床治疗终点<6 mg/mL的病人响应率分别是45%和42%。

以肾小管尿酸转运体为靶点的降尿酸药物亦是如此。Lesinurad比苯溴马隆（美国FDA至今未批准）晚上市40年，提高了体外活性上百倍（URAT1 IC50 67 vs 7300 nM），同时作用于另一尿酸重吸收蛋白——有机阴离子转运体家族蛋白中的OAT4，通过双重抑制尿酸重吸收的方式发挥降低尿酸的作用。在临床前卷尾猴模型中Lesinurad具有很强的促尿酸排泄效果，使得血尿酸水平从基础值13.4 mg/dL降低到1.34 mg/dL，然而，临床试验表明Lesinurad 200 mg降低尿酸的效果未达到第一治疗终点<5 mg/dL，降尿酸作用不如苯溴马隆100 mg好。

由此可见，虽然在大鼠、猴的药效模型上看到很好的降尿酸作用，但是在人体并未观察到优势。所以即使发现一个与痛风相关的新靶点，也没有一个合适动物体内模型来评价其药效，因为我们终究无法使用患者在临床中筛选降尿酸的新药，这也使得不少公司对高尿酸血症/痛风领域新药研发望而却步。

国外的一些药厂也试图通过临床的线索来寻找痛风新药是可行之道，比如阿斯利康公司的Lesinurad便是从HIV项目的临床降尿酸的结果作为线索而7开发。虽然最终这个药也无法实现其第一临床终点，没有能力将人体的血尿酸水平控制在5 mg/dL以下，并且在动物实验中就发现了肾毒性，因此FDA拒绝了其400 mg的规格，并且在批准的200 mg的低剂量加了黑框，但是基于人体临床线索为降尿酸新药开发的方向，毕竟可以有效的避免了人体和动物的有效性无关联的核心问题。

因此，基于临床发现的线索作为痛风新药发现的策略可能是目前容易成功之路。因为痛风发病率较高、患者并发症较多，所以在其它疾病临床试验中偶然发现抗痛风药物机会相对较高。制药界如果注意观察，发现临床有效的意外抗痛风机理并非守株待兔。

来源：美中药源