国内PD-(L)1抗体研发现状：超过20家企业申请临床或注册

2018年7年25日，默沙东Keytruda获批进入中国，成为第二款获批上市的PD-（L）1抗体，审批时长164天。想必该信息最近几天已经占据各大医药类微信公众号甚至是新闻媒体的主要板块。该消息不断在朋友圈刷屏的同时，也许我们脑海里会浮现几个问题：什么是PD-（L）1，PD-（L）1抗体作用机理，PD-（L）1抗体的获批适应症，PD-（L）1抗体在中国的进展情况。如果你想解答心中的疑惑，就请继续往下浏览，让我们一同掀开PD-（L）1抗体华丽的外衣，剖析它的真实世界。

1、什么是PD-（L）1？

PD-1 全称为细胞程序性死亡受体1，最初认为该分子与细胞死亡相关。随着研究的深入，科学家发现PD-1并非与细胞程序性凋亡相关，其具有负向调节免疫的功能。PD-1是一种主要表达在T细胞上的抑制性受体，在正常生理情形下，PD-1 会通过与它的两个配体（PD-L1 / PD-L2）结合抑制T细胞的活化及细胞因子的产生，进而起到保护机体免受自身免疫系统攻击的作用（图1）。PD-L1除广泛表达在T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等细胞表面上以外，在人类的多种实体瘤以及一些血液恶性肿瘤细胞表面上也有大量表达的 PD-L1 分子，肿瘤细胞可以通过这些 PD-L1分子与T细胞上的 PD-1 的结合成功逃避机体免疫系统的识别和攻击（图1）。PD-（L）1单抗可以阻断这种“肿瘤免疫逃逸机制”，恢复患者自身的免疫系统抗癌功能。

图1 PD-1是免疫检查点

PD-1表达在活化T细胞的表面，PD-1和它的两个配体（PD-L1 / PD-L2）的相互作用是复杂的并发生在免疫应答的许多步骤中。如图所示，在淋巴结中，T细胞活化之后，抗原呈递细胞（树突细胞）表面的PD-L1 / PD-L2分子会与PD-1相互结合，同时，PD-L1也会有B7（抗原呈递细胞表面上的一种分子，能够与T细胞表面的CD28或者CTLA-4配对，分别产生共刺激或者共抑制信号，进而增强或者减弱T细胞的活性）结合，这两方面的作用都能负向调控T细胞的活性。此外，PD-1通路对于肿瘤微环境也是重要的。肿瘤细胞表面上的PD-L1分子会与T细胞表面上的PD-1分子结合，抑制T细胞的效应功能。

2、PD-（L）1抗体作用机理？

在2012年，被誉为“现代肿瘤免疫治疗之父”的耶鲁大学陈列平教授提出一个叫“适应性抵抗”的假说（图2）来解释PD-1/PD-L1通路的作用机理。目前该假说已经被学术界广为接受并能解释目前的很多临床发现，并且可以预测新的治疗效果。具体描述起来是T淋巴细胞到达肿瘤微环境，在识别抗原后，会释放一个重要的效应分子γ干扰素，干扰素可以放大免疫反应，并使得免疫反应更持久。但是干扰素也会作用于肿瘤细胞，上调PD-L1，PD-L1会结合到PD-1上，抑制淋巴细胞活性。这可以理解为是细胞为保护自己而产生的一个负反馈，所以称之为适应性抵抗。

阻断PD-1/PD-L1的结合，把干扰素下游这个不好的作用去除了，干扰素的正向作用得以发挥。PD-（L）1抗体的治疗就是根据这个原理设计的。因为这个机制在很多肿瘤中都存在，所以PD-（L）1抗体是广谱抗肿瘤药。但许多晚期肿瘤不使用这个机制，而是用了其他逃逸机制，PD-（L）1抗体就没有效果。抗PD治疗事实上没有激活新的免疫反应，而是把肿瘤微环境中被抑制的免疫反应给纠正过来；另一方面是靶向肿瘤微环境。

由于抗PD-1/PD-L1疗法是针对正在进行的免疫反应的微环境，因此我们推测对于没有浸润淋巴细胞的肿瘤，肯定没有效果。对于造血系统的肿瘤，如果不侵犯到组织中去，不诱导出肿瘤微环境，也可以预测该疗法无效。

图2 PD-（L）1抗体的作用机理

当肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）将肿瘤抗原呈递给T细胞受体（TCR）时，T细胞能够被激活。激活的T细胞然后产生γ干扰素（IFN-γ）和其他细胞因子。IFN-γ能够与肿瘤细胞和肿瘤微环境中其他细胞表面表达的IFN-γ受体（IFN-γR）结合，结合之后这些细胞能够通过JAK1/2传递信号。JAK1/2随后磷酸化（P）并且激活信号转导与转录活化因子（STAT），活化后的STAT发生二聚化并启动一系列干扰素相应基因的表达，如干扰素调节因子1（IRF-1）。IRF-1能够结合到PD-L1的启动子上，导致PD-L1在细胞表面表达。PD-L1的反应性表达能够抑制正在攻击肿瘤的T细胞，从而使这些T细胞维持在肿瘤的边缘。以上过程称为PD-L1的“适应性抵抗”，PD-（L）1抗体的治疗就是根据这个原理设计的。PD-（L）1抗体能够阻断PD-1/PD-L1的相互作用，导致T细胞增殖并浸润到肿瘤中，触发细胞毒性的T细胞应答从而引起肿瘤的客观反映。

3、PD-（L）1抗体的获批适应症？

由于PD-（L）1抗体能够将肿瘤微环境中缺陷的免疫反应纠正成正常，而且在多种癌症类型病人中都具有持久的反应率，PD-1通路的治疗阻断可能是癌症治疗历史中最重要的进展。目前，已经有五款PD-（L）1抗体被美国FDA批准用于13种适应症的治疗（表1），其中抗PD-1 单抗Keytruda 获批用于微卫星序列不稳定（MSI）或DNA 错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤治疗，这是FDA 批准的首款不依照肿瘤发病部位，而是依照肿瘤生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，是精准医疗的里程碑事件。

表1 PD-（L）1抗体获批适应症一览

4、PD-（L）1抗体在中国的进展情况？

目前已经有两款国外PD-1抗体（Opdivo/Keytruda）被中国CDE批准上市，中国正在加入进入肿瘤免疫新时代。国内企业虽然稍有落后，但也在紧锣密鼓的进行布局，截至目前，君实生物的特瑞普利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、信达生物的信迪利单抗的上市申请已获CDE受理，列入优先审批名单。除上述三家企业，截至目前，百济神州、基石药业、康宁杰瑞、嘉和生物、誉衡药业、复宏汉霖、丽珠、科伦、百奥泰等多家医药企业，已有超过20个国产企业向监管部门提交了临床或注册申请，分别处于不同的开发阶段（表2）。然而并不是所有的药物都是一帆风顺的，2月14日，恒瑞医药公告称，经与Incyte协商，双方签订了终止合作开发PD-1单抗SHR-1210的协议。

表2 国内企业的PD-（L）1抗体研发现状一览

来源：火石创造

作者：李勇鹏