PD-1之赤壁之战

【新闻事件】：今天在芝加哥召开的AACR年会上默沙东和施贵宝分别公布了Keytruda与培美曲塞/铂类药物组合、Opdivo与Yervoy组合与标准化疗比较在一线肺癌的三期临床结果，同时这两项研究也在《新英格兰医学杂志》发表。这两个分别叫做KN189和CM227的顶级分析结果都在年初公布，但投资者并不知道详细数据。KN189显示加入Keytruda比单独使用化疗降低51%死亡风险，而且PD-L1高中低三组都受益、HR分别为0.42、0.55、0.59。这个组合在整体病人降低47%复发风险。CM227的两个主要终点是TMB>10/MB组患者的PFS和PD-L1高低组的OS。在TMB>10人群O、Y组合（也称NIPI组合）降低21%死亡风险、42%复发风险。虽然CM227也是成功试验，但投资者认为综合结果不如KN189。受此消息影响，默沙东上扬近3%、施贵宝下滑近8%。

【药源解析】：这两个试验招募人群和试验设计有诸多不同。KN189只招募非鳞癌、没有按TMB分组、而且允许对照组进展后交叉用药，而CM227包括鳞癌和非鳞癌、PFS用TMB分层、OS按PD-L1分层、进展后不允许交叉用药。另外因为不是同一试验所以病人基线可能存在其它区分，所以不能说明NIPI比Keytruda/化疗组合差。但是这两个组合可能永远不会头对头比较，医生使用药物时只能根据已有信息，这令NIPI组合处于不利位置。

除了数字上的疗效差异，CM227还有几个不利因素。这个试验最初设计并未用TMB分层，虽然在揭盲前得到FDA恩准改变设计、但这种做法得到的数据在过去难以作为产品上市根据。TMB>10/MB是个缺少根据的选择因为通用高TMB阈值设在20，施贵宝这样选择可能是为了最大化适用人群。CM227的一个二级终点是比较Opdivo单方与化疗比较，这个终点的人群选在TMB>13/MB，这就更令人匪夷所思。虽然PFS是按TMB分层、但OS却按PD-L1分层，这也遭到一些质疑。TMB如果真能预测应答那么OS也应该按这个标记分组。TMB虽然现在看比较可靠，但还需要进一步确证。即使NIPI组合根据这个试验可以上市在真实世界，使用中也面临一些挑战。现在肺癌有近30种常见变异，而这些变异不大可能免疫原性都一样，所以变异数量固然重要但是哪些变异可能更重要。测量这些变异不仅比测PD-L1贵很多（估计10倍），更主要的是测试变异需要更长时间，据估计需要2-6周，这对于晚期肺癌患者治疗是个障碍。

Opdivo在这个人群缺少单方活性也是一个不利因素。最近KN042显示Keytruda比化疗在PD-L1>1%的一线肺癌患者延长总生存期，但Opdivo现在尚未显示单方优势，CM026的亚组分析显示Opdivo单方在PD-L1高表达人群也无生存优势。Yervoy也没有肺癌单方优势，所以NIPI组合将面临更严格的审查。虽然CM227通过TMB过滤达到PFS终点，比阿斯列康的同类组合好一点，但现在尚未OS数据，如果不能显示OS优势将面临严重挑战。另外Yervoy价格很高、但毒性比化疗也不低，而培美曲塞即将专利过期，这也对NIPI不利。CM227包括鳞癌所以如果批准人群更大，这是个优势。

施贵宝最先证明CTLA4和PD-1抗体的临床有效性，这是一个巨大贡献、也是一个很大竞争优势，如同田径比赛提前起跑。但是an edge isn't forever，虽然Opdivo在多数适应症与Keytruda不相上下、但在一线肺癌这个类似赤壁之战的关键战役却表现不尽人意。现在业界对这个结果的起因莫衷一是，今天福布斯在做民调给出四种可能即试验设计、运气、结果不可靠、K药本来好于O药。过两天可以从测验结果看看多数人的看法。今天也公布了另外两个PD-1药物的重要试验。其中Opdivo在更早人群、手术前患者降低43%术后复发风险，而IMpower150的亚组分析显示Tecentriq在EGFR、ALK变异患者也显示较高活性。这些数据显示PD-1药物可能令更多患者受益。