国内首个MDM2-p53抑制剂获批进入临床
近日，继抗肿瘤新药APG-1252获得CFDA临床批准后，亚盛医药宣布作用于新靶点MDM2-p53的抗肿瘤1类新药APG-115获得CFDA批准进入我国临床，这的一提的是，这是国内首个进入临床的MDM2-p53抑制剂。
据了解，APG-115 为口服有效、高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂。p53基因是最广泛研究的肿瘤抑制基因，p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用，而MDM2是p53的一个最重要的抑制因子，当两者结合的时候，会使p53蛋白降解， 活性降低，抑癌作用减弱。以MDM2-p53为靶点设计开发全新机制的抗肿瘤药物，是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性给小分子抑制剂的开发带来相当大的困难，导致全球该领域的在研药物屈指可数。全球针对该靶点尚未有上市药物，而国内在该领域的在研药物除APG-115外尚未见有其它报道。
图1. MDM2对p53蛋白的调节1
据亚盛医药首席科学官王少萌介绍，目前靶向作用于MDM2靶点的药物均处于研发阶段，进度较快的有罗氏公司的idasanutlin（RG-7388）、安进公司的AMG-232及诺华的HDM201等。与以上药物相比，APG-115具有显着的活性和给药优势；且APG-115可克服前期临床化合物MI-773存在慢异构化反应及中性环境溶解性差的药学缺陷，同时活性为MI-773的10倍以上。
临床前研究数据表明，APG-115对肉瘤、原发肝癌、原发胃癌等肿瘤可形成高效抑制，动物试验给药可让肿瘤组织完全消失。此外，MDM2-p53抑制剂与Bcl-2选择性抑制剂的联用可增强对肿瘤的抑制作用。已有研究2表明，联合使用MDM2-p53抑制剂及Bcl-2抑制剂相比单用两者任一药物，可在急性髓细胞白血病（Acute Myeloid Leukemia ，AML）体外及体内模型中产生强效协同抗肿瘤效果。由于MDM2-p53抑制剂为细胞周期依赖型，只有当细胞经历至少两个周期后其对细胞凋亡的诱导作用才渐显着，而Bcl-2抑制剂可去除这种依赖性，使得细胞死亡程序的动力加快。
目前，罗氏公司正在开展其MDM2-p53抑制剂（idasanutlin/RG-7388）与Bcl-2抑制剂（venetoclax/ABT-199）联合用于复发或难治性AML的临床I期研究。
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