这个药物通过靶向肿瘤微环境打破了免疫疗法各自为政的现状

近日，NOXXON Pharma公司宣布，在转移性结肠直肠癌和胰腺癌的I/II期临床研究中，首次对患者施用了NOX-A12（olaptesed pegol）联合 Keytruda（pembrolizumab）治疗。这项试验在德国海德堡国家肿瘤疾病中心进行，旨在评估作为单一疗法的安全性以及联合Keytruda治疗的有效性，其中Keytruda是默沙东公司的PD-1产品。

NOX-A12（olaptesed pegol）则是由NOXXON公司研发，在先前的临床研究中，NOX-A12联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的IIa期临床试验的数据显示，NOX-A12的治疗相比历史研究而言获得了可喜的客观缓解率和完全缓解率。除此之外，2014年9月，美国FDA还授予了NOX-A12孤儿药资格，结合放疗用于恶性胶质瘤治疗。

研发管线（图片来源 NOXXON官网）

那NOX-A12到底是如何发挥作用呢？

这是一种经修饰的寡核苷酸类药物（镜像寡核苷酸药物Spiegelmers），它可靶向趋化因子CXCL12，其是促进肿瘤增殖，新血管形成和转移并降低肿瘤细胞凋亡的关键趋化因子蛋白。NOX-A12利用了Spiegelmers结合趋化因子蛋白质的两个关键位点的能力，从而对其进行靶向破坏。

肿瘤微环境TME（图片来源 NOXXON官网）

NOX-A12旨在通过三种不同的方式调节肿瘤微环境来对抗肿瘤

胰腺癌和结肠直肠癌等实体瘤：破坏保护肿瘤的屏障

CXCL12在某些实体瘤周围形成保护性的“壁（wall）”，阻止可以杀死肿瘤细胞的免疫细胞进入。而NOX-A12则具有破坏“壁”的潜力，使的活化的免疫T细胞进入肿瘤，已达到释放免疫疗法的全部潜力，例如免疫检查点抑制剂。

脑癌/胶质母细胞瘤：阻止肿瘤再生

CXCL12复原骨髓干细胞驱动的肿瘤修补机制，NOX-A12则旨在阻断这种作用以防止肿瘤的再生长，从而使抗癌效果得到进一步增强。在恶性胶质瘤动物模型中，NOX-A12 治疗导致放疗抗癌活性明显增强。

多发性骨髓瘤等血癌：暴露出隐藏的肿瘤细胞

CXCL12将外周血中的恶性肿瘤细胞动员到到骨髓中，而NOX-A12旨在将其迁移到外周血中，从而使得肿瘤杀伤药物更加有效。

基于NOX-A12（olaptesed pegol）调节肿瘤微环境的强大潜力以及各项临床前研究数据，NOXXON和默沙东在两部分临床试验设计（ClinicalTrials.gov；Identifier：NCT03168139）中展开了紧密的合作：这项开放标签试验包括20名患者，其中10例转移性胰腺癌患者和10例结肠直肠癌患者。其中第一部分试验患者将接受两周的NOX-A12（olaptesedpegol）单药治疗，第二部分试验患者将继续接受两年的NOX-A12（olaptesedpegol）+Keytruda（pembrolizumab）联合治疗。

临床试验设计（图片来源：ClinicalTrials.gov）

目前，已经有两名患者完成了第一部分试验，这一阶段的数据将用于分析安全性，并且通过对NOX-A12治疗前后采集的肿瘤活组织进行检查，以评估NOX-A12调节肿瘤微环境的能力，包括肿瘤中存在的T细胞数量。第一部分的试验提供临床数据以支持NOX-A12的广泛的潜在应用，不仅仅是和检查点抑制剂联用，也包括其他T细胞疗法，例如CAR-T。如果成功的话，这一治疗干预手段可能会改变很多癌症的治疗格局。

完成第一部分的病人现在已经进入到了试验的第二部分，也就是与NOX-A12和Keytruda联合治疗。官方宣布，第一部分的所有20名患者的主要数据将于2018年第二季度发布，初始应答率将在2018年第四季度发布。

首席医疗官Jarl Ulf Jungnelius（图片来源 NOXXON官网）

对此，NOXXON Pharma公司的首席医疗官Jarl Ulf Jungnelius表示：“我们相信NOX-A12有可能将检测点抑制剂治疗的癌症类型转化为检查点抑制敏感性肿瘤，从而最大化的发挥免疫治疗的潜力。目前德国海德堡国家肿瘤疾病中心的研究小组已经给予了这项临床试验一个良好的开端，为我们提供了第一例患者的临床数据。而且在此之前所产生的强大的临床前数据，也充分强调了NOX-A12的潜力，它将成为治疗结肠癌和胰腺癌患者的创新疗法的未来组成部分。”

当然，NOX-A12并不仅仅可以和检查点抑制剂（PD-1）联用，CAR-T也是一个方向。众所周知，在对抗实体瘤这方面，一直是CAR-T疗法的短板。主要原因则是肿瘤组织的浸润屏障与复杂的免疫微环境对CAR-T杀死癌细胞的影响，所以理论上来说，CAR-T结合NOX-A12或能增加对实体瘤的杀死疗效，例如科济生物医药的CAR-T通过结合诸如IL-12趋化因子受体或细胞因子等。

结语

目前，各种免疫疗法还处在各自为政的状态，只针对肿瘤与机体免疫系统相互作用中的某一个方面在发挥作用，当然会存在局限性。

而免疫反应是一种动态的和复杂的过程，其中有不同的机制相互制约，以保护该机体、组织和细胞，包括来自免疫杀伤的肿瘤细胞。肿瘤微环境（TME）则是免疫抑制和免疫增强交汇的位置，但通常免疫抑制占主导地位。最近检查点阻断技术体外抗体制药的成功证明了这一观点，其表明操纵不同的信号通路可以创建比以往更有效的疗法。另一方面，患者相对低的反应率表明当前的免疫疗法仍然存在阻碍，在许多情况下不能够释放其全部潜力。

因此，我们对这些免疫机制的理解还有很大的上升空间。相信随着研究人员对肿瘤微环境（TME）和免疫治疗认识的深入，能够开发出合适的药物。通过联合用药，减少原发性耐药带来的副作用，提高免疫治疗的响应率，争取在一些单一的免疫疗法不起作用的癌症类型上取得成功。

关于NOXXON

NOXXON Pharma是一家德国的临床阶段的生物制药公司，其核心重点是通过靶向肿瘤微环境来改善癌症治疗。公司的目标是显著提高癌症治疗的有效性，包括肿瘤免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）和目前的标准治疗方式（如化疗和放疗）。

参考出处

http://www.businesswire.com/news/home/20170703005603/en/NOXXON-Announces-Patients-Treated-Phase-III-Clinical

http://noxxon.com/

https://clinicaltrials.gov/