一文了解靶向FGFR4的抗肿瘤药物现状

FGFR（fibroblast growth factor receptor）酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。在生理状态下，FGFR4信号通路被严格控制，而FGFR4信号失调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移。

医脉通参考发表在《肿瘤防治杂志》上的《靶向FGFR4的抗肿瘤药物研究进展》一文，将其中关于FGFR4异常的肿瘤和靶向FGFR4抗肿瘤药物进行整理，详情如下。

FGFR4异常的肿瘤

1.基因突变

FGFR4激酶域激活突变在横纹肌肉瘤、恶性肺腺癌、恶性胶质瘤等肿瘤中均有发现。7%～8%横纹肌肉瘤患者中存在FGFR4激酶活性持续激活的突变，其突变位点主要发生在K535和E550，增加了FGFR4激酶活性，通过STAT3途径活化下游信号通路，但其磷酸化Akt和ERK能力的下降，往往导致具有侵袭性的晚期肿瘤。

然而，肿瘤细胞中FGFR4的突变位点不仅仅发生在激酶域。研究表明，乳腺癌细胞MDA-MB453的FGFR4Y367C突变引起FGFR4自发形成二聚体，从而导致组成型活化ERK，增强MAPK信号通路，促进细胞增殖，诱发肿瘤的形成，且对其配体和抗体的刺激均无反应。

此外，含FGFR4等位基因Arg388或纯合子的肿瘤细胞通过使FGFR4受体内化，导致FGFR4异常信号持续激活，增加乳腺癌的侵袭，降低鳞状细胞癌、肺癌患者存活率，增加前列腺癌恶性程度，增加黑色素瘤的厚度。

2.过表达

39%的食管鳞状细胞癌患者和82%的恶性外周神经鞘膜瘤患者存在FGFR4异常过表达，伴随着不良预后和短的生存期。在乳腺癌患者中大约有32%FGFR4的mRNA表达水平上升，其中有10%是由于FGFR4基因扩增所导致的过表达，且与雌激素受体和孕激素受体水平及淋巴结转移正相关。而在星形胶质细胞瘤中，FGFR4过表达预示着癌症晚期和短的生存期。与良性前列腺增生相比，前列腺癌患者FGFR4的表达水平显著上升，且其表达水平与格里森评分正相关，并伴随着不良转归。大约三分之一的肝癌患者存在FGFR4异常高表达且预后差。此外，FGFR4过表达的卵巢癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌有较高的侵袭性，而抑制FGFR4信号通路能显著降低其侵袭性，表明FGFR4是潜在的治疗靶标。

药物研发进展

通过阻断胞外配体分子与受体的结合或胞内激酶信号的传递，抑制FGFR4所介导的增殖信号，是治疗此类肿瘤的有效手段。其方法包括小分子激酶抑制剂、单克隆抗体、配体捕获蛋白和shRNA等。近年研发的靶向FGFR4的抗肿瘤药物及其适应证见表1。

小结

综上所述，不同肿瘤中，FGFR4信号异常主要有以下三点：（1）FGFR4基因扩增或过转录所致FGFR4过表达；（2）FGFR4突变导致其活性持续激活；（3）癌细胞或者基质细胞中FGFR4的配体表达上调，导致其通过自分泌或旁分泌途径过度活化FGFR4信号通路。

大部分将FGFR4激酶域作为药物靶点的小分子抑制剂选择性差，存在脱靶现象。同样，靶向FGFR4胞外域及其配体的单抗也存在肝毒性等不良反应。基于目前运用于临床试验的药物数量及治疗效果，激酶抑制剂是治疗此类肿瘤的主流方法。然而，其脱靶导致的不良反应大大限制其临床应用。

到目前为止，高效特异性靶向FGFR4的小分子抑制剂为数不多，主要用于治疗FGFR4信号过表达的肝癌，且没有FGFR4特异性的抑制剂通过FDA批准上市。因此基于结构生物学设计高效高特异性靶向FGFR4且低不良反应的药物任重道远。

参考文献

肿瘤防治研究，2017，44（1）：61-65