CFDA修改了吗丁啉说明书，不再适用于儿童

近日，食药监总局发布了一条关于修订多潘立酮制剂说明书的公告（2016年第152号） ，对多潘立酮制剂（包括马来酸多潘立酮制剂）非处方药和处方药说明书的不良反应、禁忌、注意事项、用法用量等项进行修订，并要求各企业在11月15日之前进行更改说明书的备案。而在备案后6个月，所有已出厂的药品说明书都需要更换新说明书及标签。

从此公告可以看出，新的修改和提醒主要是参考了加拿大、欧盟的警示内容。在北美和欧盟等地区，监管部门曾多次强调它的严重不良反应，包括心律失常、心脏骤停、猝死。在美国，该药更被禁止上市。2014年，在发生服用吗丁啉药物猝死事件后，欧洲药品管理局（EMA）亦对多潘立酮重新评估，确认它可能引起心律失常甚至心肌梗死，对心脏可造成危及生命的风险。

值得注意的是，此次修改关于用药量和疗程相较于之前有很大的变化。新说明改为：成人一日3次，每次10mg，每日不得超过40mg。用药三天，症状未缓解，则需要咨询医师或药师。药物常规使用时间不得超过一周。而在之前，吗丁啉说明书上的推荐疗程是“在没有咨询医师的情况下，不得超过14天”。

同时，说明书还删除了“2.建议儿童使用多潘立酮混悬液。” 这意味着，多潘立酮混悬液将不再适用于儿童，并增加了“中重度肝功能不全的患者禁用”的警示。

而在不良反应上，修改说明书增加了和心脏疾病相关的风险提示，指明“有报道日剂量超过30毫克和/或伴有心脏病患者、接受化疗的肿瘤患者、电解质紊乱等严重器质性疾病的患者、年龄大于60岁的患者中，发生严重室性心律失常甚至心源性猝死的风险可能升高。”

不过对于专家和欧美普遍关注的适应症范围，以及处方药非处方属性，公告显示未做更改。

附总局关于修订多潘立酮制剂说明书的公告（2016年第152号）

为进一步保障公众安全用药，国家食品药品监督管理总局决定对多潘立酮制剂（包括马来酸多潘立酮制剂）非处方药和处方药说明书的【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【用法用量】等项进行修订。现将有关事项公告如下：

一、所有多潘立酮制剂生产企业应根据《药品注册管理办法》等有关规定，按照多潘立酮制剂非处方药说明书修订要求（见附件1）及处方药说明书修订要求（见附件2），提出修订说明书的补充申请，于2016年11月15日前报省级食品药品监督管理部门备案。

修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。

各多潘立酮制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好多潘立酮制剂的使用和安全性问题的宣传和培训，指导医生合理用药。

二、临床医师应仔细阅读多潘立酮制剂的新修订内容，在选择用药时，应根据新修订的说明书进行充分的效益/风险分析。

三、患者用药前应当仔细阅读多潘立酮制剂说明书的新修订内容，或严格遵医嘱用药。

附多潘立酮制剂非处方药说明书修订要求

一、【不良反应】：“3.有研究提出日剂量超过30毫克以及年龄大于60岁的患者中，发生严重室性心率失常或心源性猝死的风险可能升高。”修改为：“3.有报道日剂量超过30毫克和/或伴有心脏病患者、接受化疗的肿瘤患者、电解质紊乱等严重器质性疾病的患者、年龄大于60岁的患者中，发生严重室性心律失常甚至心源性猝死的风险可能升高。”

二、【禁忌】：

（一）“1.机械性梗阻、胃肠道出血、胃肠道穿孔患者禁用。”修改为“1.机械性消化道梗阻，消化道出血、穿孔患者禁用。”

（二）“3.禁止与酮康唑口服制剂合用。”修改为“3.禁止与酮康唑口服制剂、红霉素或其他可能会延长QTc间期的CYP3A4酶强效抑制剂（例如：氟康唑、伏立康唑、克拉霉素、胺碘酮、泰利霉素）合用。”

（三）增加“4.中重度肝功能不全的患者禁用。”

三、【注意事项】：

（一）增加“1.本品用药3天，症状未缓解，请咨询医师或药师。药物使用时间一般不得超过1周。”

（二）删除“2.建议儿童使用多潘立酮混悬液。”

（三）“3.由于多潘立酮主要在肝脏代谢，故肝功能损害的患者慎用。”修改为“5.由于多潘立酮主要在肝脏代谢，故肝生化指标异常的患者慎用。”

（四）“5.心脏病患者（如心律失常、充血性心衰等）以及接受化疗的肿瘤患者、电解质明显紊乱的患者应用时需慎重，有可能加重心律紊乱。”修改为“2.心脏病患者、接受化疗的肿瘤患者、电解质紊乱的患者应用时需慎重，有可能加重心律紊乱。”

（五）增加“3.剧烈呕吐、急性腹痛患者应到医院就诊。”

（六）“6.老年患者应在医师指导下使用。”修改为“6.60岁以上的老年患者应在医师指导下使用。”

（七）其他项目编号顺延。

四、【药物相互作用】：

（一）“3.抗酸药和抑制胃酸分泌的药物可降低本品的生物利用度，不宜与本品同服。”修改为“3.抗酸药和抑制胃酸分泌的药物与本品同时使用可降低本品的生物利用度，建议间隔使用。”

（二）增加“5.与钙拮抗剂（如：地尔硫卓和维拉帕米）和阿瑞吡坦合用会导致多潘立酮的血药浓度升高。”

（三）其他项目编号顺延。

多潘立酮其他剂型的非处方药说明书参照口腔崩解片说明书进行修订，其中多潘立酮混悬液【用法用量】调整参见所附说明书范本。

附多潘立酮制剂处方药说明书修订要求

一、【不良反应】：增加“有报道日剂量超过30毫克和/或伴有心脏病患者、接受化疗的肿瘤患者、电解质紊乱等严重器质性疾病的患者、年龄大于60岁的患者中，发生严重室性心律失常甚至心源性猝死的风险可能升高。”

二、【禁忌】应包含：

1）机械性消化道梗阻，消化道出血、穿孔患者禁用。

2）分泌催乳素的垂体肿瘤（催乳素瘤）、嗜铬细胞瘤、乳

癌患者禁用。

3）禁止与酮康唑口服制剂、红霉素或其他可能会延长QTc

间期的CYP3A4酶强效抑制剂（例如：氟康唑、伏立康唑、克拉霉素、胺碘酮、泰利霉素）合用。

4）中重度肝功能不全的患者禁用。

三、【用法用量】调整为：成人一日3次，一次10mg，每日不得超过40mg；35kg以下儿童每日口服最多三次，每次0.25mg/kg体重；35kg以上儿童每日口服最多三次，每次10mg。